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Vias de sinalização celular envolvidas no efeito vasodilatador dos peptídeos natriuréticos atrial (ANP) e tipo-C (CNP) na aorta de ratos hipertensos renais

Processo: 09/08173-6
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de fevereiro de 2010 - 31 de julho de 2012
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
Pesquisador responsável:Lusiane Maria Bendhack
Beneficiário:Lusiane Maria Bendhack
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Vasodilatação  Homeostase 

Resumo

O nosso laboratório de pesquisa tem se caracterizado por estudar os efeitos vasodilatadores da ativação da enzima guanilil-ciclase solúvel (GCs), que é ativada pelo óxido nítrico (NO). Na proposta que aqui apresentamos, estudaremos a produção de GMPc via ativação da enzima guanilil-ciclase particulada (GCp) e ativação da proteína quinase G e canais para K+ promovendo vasodilatação da aorta de ratos normotensos e hipertensos renais (2R-1C). Os peptídeos natriuréticos têm importante papel na regulação da homeostase cardiovascular via ativação de isoformas específicas da família de enzimas GCp. O peptídeo natriurético atrial (ANP) é produzido principalmente pelo átrio cardíaco e liberado na corrente sanguínea em resposta à hipervolemia e o peptídeo natriurético do tipo C (CNP) é encontrado em abundância nas células endoteliais e no músculo liso vascular. Os diferentes efeitos fisiológicos dos peptídeos ANP e CNP são atribuídos à ativação dos receptores NPR-A e NPR-B, que são acoplados à enzima GCp e NPR-C ou receptor "clearance" que não possui atividade guanilil-ciclase, mas está acoplado à proteína Gi e leva à ativação da enzima óxido nítrico sintase (NOS) dependente de cálcio. Estudos com ANP e CNP sugerem alvos de intervenção terapêutica para o tratamento farmacológico de doenças cardiovasculares como a hipertensão, embora os dados da literatura sejam conflitantes em relação à expressão dos receptores NPR-A e NPR-C e atividade da GCp em diferentes modelos de hipertensão. O presente projeto tem por objetivo investigar as vias de sinalização celular envolvidas no efeito vasodilatador do ANP e CNP em ratos normotensos e hipertensos renais (2R-1C). Realizaremos experimentos para estudos de reatividade vascular para identificar os mecanismos de ativação e inibição da ação vasodilatadora dos peptídeos, quantificação e avaliação do perfil de produção de GMPc estimulada via GCp e GCs por doador de NO (TERPY) ou por ativador direto desta isoforma da enzima, expressão dos canais para K+, fosforilação destes canais pela proteína quinase G, coimunoprecipitação da proteína quinase G e canal para K+ e efeitos dos peptídeos sobre a [Ca2+]c nas células do músculo liso vascular e na células endoteliais. O presente estudo permitirá identificar as vias de sinalização celular envolvidas nos mecanismos de vasodilatação ativados pelas vias NPR-A/B- GCp- GMPc-PKG-canal para K+ e NO-GCs-GMPc-PKG-canal para K+ em aortas de ratos normotensos e hipertensos renais. (AU)