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Investigação da influência da velocidade de liberação do fármaco metoprolol a partir da forma farmacêutica sobre seu processo de absorção e de seus enantiômeros

Processo: 08/08799-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de fevereiro de 2010 - 31 de janeiro de 2013
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Valentina Porta
Beneficiário:Valentina Porta
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Farmacocinética  Biodisponibilidade  Metoprolol  Absorção 

Resumo

Estão disponíveis, no mercado brasileiro, diversos medicamentos contendo fármacos na forma de misturas racêmicas. Uma vez que os processos farmacocinéticos e farmacodinâmicos apresentam características enantiosseletivas, os enantiômeros presentes em misturas racêmicas podem apresentar diferenças de comportamento no organismo. Entre os medicamentos que contêm misturas racêmicas estão comprimidos de metoprolol de liberação modificada presentes no mercado brasileiro. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) não exige a realização de ensaios de bioequivalência utilizando métodos enantiosseletivos de quantificação de fármacos para o registro de medicamentos genéricos ou similares no Brasil. Existe, portanto, a possibilidade de diferenças de concentrações plasmáticas de S-metoprolol e R-metoprolol entre o medicamento referência e os genéricos e/ou similares comercializados no Brasil maiores que as estabelecidas pelos limites de bioequivalência da ANVISA, mesmo que os medicamentos possam ser considerados bioequivalentes com base nos valores de concentração total de metoprolol. Desta forma, justifica-se a realização de investigação científica para avaliar a possibilidade de influência da formulação na biodisponibilidade do metoprolol total e de seus enantiômeros, S-metoprolol e R-metoprolol. O objetivo da pesquisa é investigar a influência da velocidade de liberação do fármaco metoprolol, a partir da forma farmacêutica, sobre o processo de absorção do fármaco total e de seus enantiômeros por meio da avaliação das concentrações plasmáticas de metoprolol total, S-metoprolol e R-metoprolol, e da relação entre as concentrações dos enantiômeros (S/R) após a administração oral de medicamentos contendo mistura racêmica deste fármaco.Será realizado ensaio de biodisponibilidade in vivo, em humanos, de acordo com procedimentos éticos estabelecidos internacionalmente. Serão selecionados voluntários sadios, devidamente informados sobre as características da pesquisa e que assinarão Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. O estudo será do tipo aleatório, cruzado. Serão empregados três esquemas de administração de dose única de 50 mg de metoprolol, com a finalidade de simular diferentes velocidades de liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica. Assim, no Esquema I, a dose de 50 mg de metoprolol será administrada em uma única tomada; no Esquema II a mesma dose será administrada dividida em duas tomadas de 25 mg separadas por intervalo de tempo de 60 minutos e no Esquema III a dose de 50 mg será administrada em cinco tomadas de 10 mg separadas por intervalos de tempo de 30 minutos. Serão coletadas amostras de 8 mL de sangue em tubo heparinizado a 0:00, 0:20, 0:40, 1:00, 1:20, 1:40, 2:00, 2:30, 3:00, 3:30, 4:00, 5:00, 6:00, 8:00, 10:00, 12:00 e 14:00 horas após o início da administração do medicamento. Entre as fases do estudo cruzado haverá um período de "wash out" adequado. As amostras de sangue coletadas serão centrifugadas para separação do plasma e este será congelado a -20°C até a realização do ensaio para quantificação do metoprolol e seus enantiômeros, por meio de cromatografia líquida de alta eficiência com detecção por fluorescência. A comparação entre as três velocidades de liberação do metoprolol será realizada empregando-se os valores dos parâmetros farmacocinéticos relativos à absorção do fármaco a partir dos três esquemas de administração, calculados para o metoprolol total, para o S-metoprolol e para o R-metoprolol: Cmax (concentração plasmática máxima que o fármaco atinge após a administração); tmax (tempo necessário para Cmax); ASC0-t (área sob a curva "concentração plasmática vs tempo" do tempo zero a última concentração quantificável) e ASC0-inf (área sob a curva "concentração plasmática vs tempo" do tempo zero extrapolada ao infinito). Os resultados obtidos serão avaliados através do teste "t" de Student, da análise da variância (ANOVA) e da construção do intervalo de confiança 90 %. (AU)

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