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Caracterização da elastase-2 como uma enzima formadora de angiotensina II

Processo: 09/52418-3
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de outubro de 2009 - 30 de setembro de 2011
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
Pesquisador responsável:Maria Cristina de Oliveira Salgado
Beneficiário:Maria Cristina de Oliveira Salgado
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Sistema renina-angiotensina  Testes de função renal  Angiotensina II  Quimases  Hipertensão 

Resumo

O sistema renina-angiotensina (SRA) representa um importante sistema envolvido no controle cardiovascular e na função renal em condições fisiológicas e patológicas. A maioria dos efeitos do SRA é mediada pelo octapeptídeo angiotensina (Ang) II, cuja geração depende, em grande parte, da atividade da enzima conversora de angiotensina (ECA). Entretanto, estudos recentes têm apontado a presença de vias alternativas à ECA para formação tecidual de Ang II em diferentes espécies. Dentre estas vias, as que apresentaram ter um papel na formação de Ang II tecidual são a quimase humana e a elastase 2 (ELA-2) do rato. ELA-2 é uma serino-proteases que apresenta características enzimológicas e de susceptibilidade a inibidores semelhantes àquelas descritas para a quimase humana. Dessa forma, a contribuição de quimase como via alternativa à ECA em ratos pode estar sendo superestimada enquanto a da ELA-2 negligenciada em diferentes territórios, inclusive no renal, tecido que expressa RNAm para a ELA-2. No presente projeto propomos avaliar a participação da ELA-2 na formação de Ang II a partir de Ang I na microvasculatura renal de ratos normotensos e hipertensos 2R1C e naqueles tratados com inibidor da ECA. Considerando que, como em ratos, quimases em camundongo apresentam atividade angiotensinásica e não conversora de Ang I em Ang II e que as seqüências de nucleotídeos para a ELA-2 em ratos e camundongos, conforme base de dados GenBank, apresentam 89% de identidade, é plausível supor que a ELA-2 esteja envolvida na formação de Ang II no camundongo. Assim, pretendemos realizar a caracterização bioquímica, farmacológica e molecular da atividade formadora de Ang II resistente aos inibidores da ECA em tecido vascular isolado de camundongos. Como ainda não há inibidores específicos para a ELA 2, pretendemos desenvolver um modelo com supressão total (knockout) do gene da ELA-2 em camundongos e estudar as conseqüências em seu fenótipo, principalmente em parâmetros hemodinâmicos e estruturas cardiovascular e renal. (AU)