Diferenças sexuais na sinalização STIM1/Orai em artérias de ratos espontaneamente hipertensos

• Processo: 09/08095-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de abril de 2010 - 31 de março de 2012
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
• Pesquisador responsável: Rita de Cassia Aleixo Tostes Passaglia
• Beneficiário: Rita de Cassia Aleixo Tostes Passaglia
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Músculo liso vascular Cálcio Proteínas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cálcio | hipertensão arterial | Músculo Liso Vascular | Orai | Reatividade vascular | Stim | hipertensao arterial

Resumo

Os mecanismos responsáveis pela elevação da resistência vascular periférica na hipertensão arterial são complexos. Entretanto, sabe-se que: 1) há um desbalanço ou desregulação nos mecanismos celulares que promovem contração e relaxamento das células do músculo liso vascular (CMLV), favorecendo o estado contrátil; 2) o aumento da resistência periférica é causado, em parte, por alterações nas CMLV, que tornam as mesmas mais sensíveis a estímulos normais. Alterações nos mecanismos de regulação da concentração de cálcio (Ca2+) intracelular são comumente descritos na disfunção vascular associada a hipertensão arterial. Esta condição têm um importante papel no aumento da reatividade vascular, uma característica encontrada tanto clinica como experimentalmente na hipertensão arterial. A recente descoberta de novos componentes (STIM1 e Orai) da via de sinalização que envolve os estoques intracelulares de Ca2+ e a entrada de Ca2+ através da membrana plasmática ampliou os conceitos relacionados a homeostasia de Ca2+. A molécula de interação estromal-1 (STIM1, do inglês, Stromal interaction molecule-1) é uma proteína que funciona como um sensor de Ca2+, regulando o influxo de Ca2+ em resposta a depleção dos estoques intracelulares de Ca2+. Orai, é um componente essencial para o funcionamento de canais de Ca2+ ativados pela liberação de Ca2+ (CRAC; do inglês, Ca2+ release-activated Ca2+ channel). Embora os estudos direcionados a elucidar o funcionamento do sistema STIM/Orai estejam em uma fase exponencial de crescimento, o papel dessas proteínas tanto na função, como na disfunção vascular, ainda foi pouco estudado. Os mecanismos que contribuem para o desenvolvimento da hipertensão arterial e para a consequente disfunção de órgãos-alvo são diferentemente regulados entre machos e fêmeas. Diferenças relacionadas ao sexo são observadas em vários mecanismos que regulam a resistência periférica total, incluindo mecanismos vasculares intrínsecos. Fêmeas com hipertensão induzida por mineralocorticóide ou angiotensina II, ou com hipertensão espontânea, e gônadas intactas demonstram menor disfunção vascular, quando comparadas com machos hipertensos e com gônadas intactas. Diferenças relacionadas ao sexo já foram identificadas nos mecanismos que controlam a entrada de Ca+2 em CMLV. Entretanto, não existem estudos demonstrando se existem diferenças sexuais na sinalização vascular do sistema STIM/Orai em animais hipertensos. Este projeto propõe que a vasculatura de fêmeas hipertensas apresenta menor grau de disfunção, primariamente devido a diferenças sexuais nos mecanismos que controlam a concentração de Ca+2. Mais especificamente, testaremos a hipótese de que a ativação das proteínas STIM/Orai encontra-se atenuada em miócitos vasculares de fêmeas hipertensas, comparada àquela em miócitos vasculares de machos hipertensos. Para isso, dois objetivos específicos estão sendo propostos. Utilizaremos técnicas de biologia molecular, bioquímica, fisiologia e farmacologia, no desenvolvimento do projeto, objetivando um melhor entendimento sobre os mecanismos que contribuem para a (des)regulação da homeostasia de Ca2+ na hipertensão arterial. Objetivo específico 1: testar a hipótese de que a ativação dos canais CRAC/Orai, via ativação do sensor de Ca2+ STIM1, contribui para o aumento da contratilidade vascular na hipertensão arterial. Objetivo específico 2: testar a hipótese de que o aumento da ativação do sistema STIM/Orai é menor na vasculatura de fêmeas hipertensas, quando comparada à vasculatura de machos hipertensos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

GIACHINI, FERNANDA R. C.; LIMA, VICTOR V.; FILGUEIRA, FERNANDO P.; DORRANCE, ANNE M.; CARVALHO, MARIA HELENA C.; FORTES, ZULEICA B.; WEBB, R. CLINTON; TOSTES, RITA C.. STIM 1/Orai 1 contributes to sex differences in vascular responses to calcium in spontaneously hypertensive rats. Clinical Science, v. 122, n. 5-6, p. 215-226, MAR 2012. (09/08095-5)