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Análise da participação da proteína de transferência de colesterol esterificado (CETP) na resposta inflamatória em modelo experimental de sepse polimicrobiana

Processo: 10/50307-7
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de agosto de 2010 - 31 de janeiro de 2013
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Patricia Miralda Cazita
Beneficiário:Patricia Miralda Cazita
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Proteínas de transporte  Lipoproteínas  Ácidos graxos  HDL-Colesterol  Cecostomia 

Resumo

A proteína de transferência de colesterol esterificado (CETP) é uma glicoproteina secretada por vários órgãos e encontra-se associada à HDL na circulação sangüínea. A atividade plasmática da CETP é inversamente correlacionada com a concentração plasmática de HDL-colesterol e apesar de inúmeros estudos o seu papel no processo aterosclerótico permanece controverso. Estudos recentes do nosso laboratório apontam pela primeira vez que a CETP está envolvida na resposta inflamatória. Esta conclusão decorreu da redução da mortalidade e das concentrações plasmáticas de citocinas (TNF-alfa e IL-6) após dose letal de lipopolissacarídeo (LPS) em camundongos transgênicos para CETP humana em comparação a animais selvagens os quais não possuem esta proteína. Este envolvimento da CETP na resposta inflamatória prende-se também à homologia estrutural entre a CETP e a LBP (lipopolysaccharide binding Protein) proteína transportadora de LPS que atua na resposta imune inata. O objetivo atual é avaliar a participação da CETP na sepse polimicrobiana no sentido de demonstrar se a sobrevida dos animais transgênicos para CETP que observamos é específica para o LPS, considerado um agonista lipídico de TLR4, ou se é comum à sepse. Utilizaremos camundongos C57BL6/J que expressam ou não o gene da CETP humana submetidos à sepse polimicrobiana por ligadura e perfuração do ceco (CLP) onde avaliaremos: 1) a mortalidade; 2) liberação de mediadores inflamatórios; 3) perfil de LP; 4) migração de leucócitos para a cavidade peritoneal; 5) análise da expressão gênica em macrófagos e também no fígado dos receptores envolvidos no metabolismo do LPS como os TLR4 e os SR-B1 e a proteína Acyloxyacyl hydrolase (AOAH) que hidroliza seletivamente as cadeias de ácidos graxos da região do lipídio A das endotoxinas bacterianas promovendo a detoxificação do LPS. Considerando-se ainda a deficiência dos esquemas terapêuticos no adequado controle da sepse, a importância de se compreender esta interface entre infecção/inflamação e LP e a interação entre estas e a CETP contribuirá para estabelecer novas perspectivas de tratamento da sepse polimicrobiana. (AU)