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Novas estratégias para o bloqueio da inflamação e da fibrose peritoneal na doença renal crônica: efeito da talidomida, tamoxifeno, BMP-7 e infusão de células tronco

Processo: 10/00054-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de junho de 2010 - 30 de novembro de 2012
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Irene de Lourdes Noronha
Beneficiário:Irene de Lourdes Noronha
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Nefrologia  Nefropatias  Doença crônica  Diálise peritoneal  Fibrose peritoneal 

Resumo

A doença renal crônica (DRC) é considerada um problema de saúde pública mundial. A diálise peritoneal constitui uma das opções terapêuticas para a DRC em estágio final. No entanto, alterações morfo-funcionais da membrana peritoneal decorrentes da bioincompatibilidade das soluções de diálise, de infecções peritoneais e da inflamação associada à uremia podem comprometer a eficácia desta modalidade de diálise. Tais alterações ocorrerem de forma progressiva e se expressam clinicamente por ineficiência da ultrafiltração e, histologicamente, por diferentes graus de inflamação, esclerose e fibrose peritoneal, que culminam com o aumento da morbi-mortalidade dos pacientes renais crônicos e a necessidade de mudança de método dialítico. O objetivo principal do presente projeto é analisar novas estratégias de bloqueio da inflamação e da fibrose peritoneal na DRC experimental, com intuito de estabelecer possíveis alternativas de tratamento para esta grave e limitante complicação da diálise peritoneal. Além disso, objetivamos investigar os mecanismos envolvidos em cada tratamento, a fim de elucidar seus possíveis efeitos protetores sobre o tecido peritoneal na DRC. Para o estudo dos mecanismos envolvidos neste processo e análise de estratégias terapêuticas, utilizaremos um modelo experimental de lesão peritoneal com peritonite esclerosante em animais com DRC e uremia, com o objetivo de mimetizar os eventos acima descritos. A indução de peritonite será feita através da administração intra-peritoneal de gluconato de clorexidina. Para a indução de DRC com uremia de forma não-cirúrgica, será utilizado o modelo de adenina, inédito no Brasil. As seguintes estratégias de bloqueio da inflamação e da fibrose peritoneal serão analisadas: tratamento com talidomina, tamoxifeno, BMP-7 (Bone Morphogenic Protein-7) ou células-tronco (células tronco mesenquimais e células tronco derivadas de líquido amniótico). A talidomida, o tamoxifeno e o BMP-7 apresentam propriedade anti-inflamatória, anti-angiogênica, anti-proliferativa e anti-fibrótica, enquanto a utilização de células tronco será empregada devido seu potencial efeito terapêutico regenerativo de órgãos e tecidos, além de suas propriedades imunomoduladoras. Considerando que a transdiferenciação de células epiteliais para mesenquimais (EMT, epithelial-mesenchymal transition) representa um fenômeno fundamental na formação de tecido fibrótico a partir de células mesoteliais, investigaremos se os tratamentos propostos possuem efeitos sobre os mecanismos da EMT, especialmente sobre os mediadores do processo (TGF-², MMP, IL-18 e TNF-±) e as principais vias de sinalização deste processo (Smads e JNK). (AU)