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Vias de sinalização pró-inflamatórias em doenças cardiovasculares

Processo: 09/01141-1
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2009 - 31 de maio de 2011
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Heraldo Possolo de Souza
Beneficiário:Heraldo Possolo de Souza
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Cavéolas  Oxisteróis  Exercício físico  Aterosclerose  Cardiologia 

Resumo

A partir da década de 80 passou-se a considerar as doenças cardiovasculares, especialmente a aterosclerose, como tendo importante componente inflamatório em sua fisiopatologia. Hoje sabemos que ativação de diversos tipos celulares e vias de sinalização pró-inflamatória do sistema imunológico (como citocinas e CD40/CD40L) é crucial para a evolução da doença, desde a disfunção endotelial até a ruptura da placa. Em projetos anteriores financiados pela FAPESP (# 02/02930-0), demonstramos que angiotensina II, sabidamente fator de risco para doença coronariana, aumenta a expressão de CD40 em células musculares lisas vasculares, fenômeno dependente da geração intracelular de espécies reativas de oxigênio. Demonstramos também que a ausência do receptor toll-like 4 em camundongos LDLr -/- induz formação de placas menores, com menor conteúdo de gordura, sugerindo que a imunidade inata desempenha importante papel no desenvolvimento da plac. Ambos os trabalhos reforçam a relação entre a formação e desenvolvimento das placas de ateroma e a ativação de vias específicas de sinalização do sistema imune.Sabemos que as causas da disfunção endotelial, evento inicial do processo aerosclerótico na parede do vascular, são bastante complexas, estando associada a uma predisposição genética e à exposição a fatores de risco ambientais, como tabagismo, níveis séricos elevados de LDL derivados da dieta, estresse, sedentarismo. Além da associação com outras doenças multi-fatoriais, como hipertensão e diabetes. Como essas doenças e fatores de risco interagem com o sistema imune, levando à formação das placas de ateroma ainda é um assunto esclarecido apenas parcialmente. Nesse projeto, nos propomos a analisar aspectos importantes dessa questão.Inicialmente (Sub-Projeto 1), utilizando células endoteliais em cultura, pretendemos estudar a influência dos oxisteróis nas vias de sinalização envolvidas no processo inflamatório vascular. Oxisteróis são derivados de modificações oxidativas do colesterol e encontram-se aumentados na placa de ateroma. Nossa hipótese é que esses oxisteróis podem se incorporar às cavéolas, domínios da membrana ricos em colesterol, onde se localizam diversas proteínas envolvidas na sinalização celular, como a óxido nítrico sintase endotelial e o receptor CD40. Uma vez incorporados às cavéolas, os oxisteróis poderiam alterar a sinalização através dessa proteínas, levando à alterações na parede vascular.O projeto seguinte é clínico, onde nos propomos a investigar o efeito do exercício físico nas vias de sinalização pró-inflamatórias em pacientes com doença cardiovascular.Em projeto anterior, também financiado pela FAPESP (# 2005/55108-4), demonstramos que o treinamento físico em camundongos hipercolesterolêmicos diminui a atividade de algumas vias inflamatórias e aumenta a deposição de colágeno na placa aterosclerótica. Neste (descrito a seguir como Sub-projeto 2), pretendemos avaliar o efeito do exercício físico nas variáveis inflamatórias de pacientes com diagnóstico de insuficiência cardíaca crônica (ICC). É sabido que na ICC ocorre ativação de algumas vias pró-inflamatórias e sabe-se também que o exercício físico pode levar á melhora do quadro clínico desses pacientes. Procuraremos determinar se existe relação direta entre esses dois fenômenos através de um estudo clínico randomizado.Acreditamos que a importância deste projeto não reside só no fato de abrangerem doenças de alta prevalência em nossa população, mas também pela proposta de procurarem alternativas terapêuticas para essas doenças, ao mesmo tempo em que procuram estabelecer melhor suas bases fisiopatológicas. Além disso, acredito que haverá uma interação importante, no mesmo laboratório, entre os responsáveis pelos protocoos clínico e experimental, o que poderá gerar frutos interessantes no futuro, em relação à tradução do conhecimento básico para aprática clínica. (AU)