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Presença de mutações e / ou polimorfismos nos genes da via T Helper 17 (interleucinas(IL) IL-17A,IL-23 e IL-27) e do CD226 em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 1 autoimune

Processo: 08/04472-6
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de agosto de 2008 - 31 de julho de 2011
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Maria Elizabeth Rossi da Silva
Beneficiário:Maria Elizabeth Rossi da Silva
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Autoanticorpos  Interleucinas  Endocrinologia 

Resumo

Diabetes Mellitus tipo 1 é uma doença crônica na qual ocorre destruição das células beta pancreáticas. O subtipo 1A corresponde a mais de 80% dos casos e se caracteriza pela presença de autoanticorpos circulantes contra mútiplos autoantígenos. Estudos sugerem que a tolerância imunológica contra as células beta é quebrada por fatores ambientais, levando à sua destruição em indivíduos predispostos geneticamente. Há uma concordância entre irmãos de 6% em comparação a 0,4% na população caucasiana americana podendo chegar a 70% entre gêmeos monozigóticos, evidenciando a influência genética na patologia. Os principais genes envolvidos no diabetes tipo 1A são: genes do sistema HLA-DR3/DR4, que provêem 40 a 50% do risco hereditário para o diabetes; VNTR do gene da Insulina; genes PTPN22 e CTLA4. Em indivíduos com DM 1A, a ativação de células T desencadeia a infiltração linfocitária nas ilhotas pancreáticas (insulinite), assim como a ativação da resposta humoral. Células T ativadas apresentam padrões variados de produção de citocinas, sendo as vias Th1 e Th2 as mais discerníveis. Recentemente, estudos mostraram a existência de uma outra subpopulação de células T envolvida em vias inflamatórias distintas, sendo denominada Th17. As células Th17 compreendem um grupo específico de células TCD4+ associado a várias doenças auto-imunes: artrite reumatóide, dermatite, asma e doença de Crohn, e o diabetes autoimune em animais. Secretam a IL-17, que atua na imunoregulação, manutenção da homeostase e expressão de doenças inflamatórias. Esta via é estimulada pela IL-23, produzida pelas células dendríticas e macrófagos, promovendo sua proliferação. Uma ligação potencial entre a via Th17 e o diabetes autoimune vem da observação que a IL-23 induz diabetes em ratos se houver a co-administração de baixas doses de estreptozocina, substância diabetogênica. Evidenciou-se relação direta entre o aumento da expressão da IL-17 e o grau de destruição das células beta. A via Th17 e a inflamação são reguladas negativamente pela IL-27, expressa predominantemente em macrófagos, células dendríticas e células endoteliais, podendo representar uma resposta supressiva do hospedeiro ao ataque autoimune. A interleucina 27 tem ainda como função iniciar a via Th1. Participando ainda da resposta imune, a molécula de adesão CD226(DNAM-1), tem sido sugerida como atuante na autoimunidade. Está expressa em todas células NK humanas, células T, monócitos e plaquetas. Participa da transdução de sinal envolvido na citotoxicidade mediada pelo linfócito T citotóxico e na diferenciação e proliferação de células T naive em células Th1. Todas estas moléculas têm sido fortemente implicadas na autoimunidade, mas não há ainda avaliações dos seus genes em diabetes autoimune no homem. Estudos genéticos auxiliam na compreensão dos mecanismos da doença e sua prevenção. Objetivos: Avaliar os genes do CD226, IL-23, IL-17 e IL-27 em pacientes com DM tipo 1A e comparar com controles normais. Casuística: 300 pacientes diabéticos tipo 1 e 300 controles normais. Metodologia: 1) Seqüenciamento dos genes: Screening de mutações ou polimorfismos será realizado para exons e/ou regiões promotoras através da amplificação por PCR. 2) Genotipagem do Sistema HLA. 3) Determinação de: glicose, peptídeo C, hemoglobina glicada, autoanticorpos anti-tireoglobulina, antiperoxidase, anti-endomísio, anti-gliadina e anti-21 hidroxilase, anti-IA2, anti-GAD. 4) Expressão do receptor da IL-17 em linfócitos periféricos. Análise Estatística: Para comparar a frequência de eventuais polimorfismos e mutações na população diabética versus controle será utilizado o teste do qui-quadrado e , para análise dos parâmetros laboratoriais e achados genéticos , a Regressão Logística de Cox. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SANTOS, ARITANIA S.; MELO, MARIA E.; CRISOSTOMO, LINDIANE C.; FUKUI, ROSA T.; MATIOLI, SERGIO R.; SILVA, MARIA ELIZABETH R. Lack of association between IL27 gene variants and type 1 diabetes susceptibility. CYTOKINE, v. 61, n. 2, p. 349-352, FEB 2013. Citações Web of Science: 13.

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