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Avaliação da resposta imune inata in situ em pulmão na pneumococcemia

Processo: 08/03164-6
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de outubro de 2008 - 30 de novembro de 2010
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
Convênio/Acordo: CNPq - PPSUS
Pesquisador responsável:Maria Irma Seixas Duarte
Beneficiário:Maria Irma Seixas Duarte
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Pneumopatias  Infecções pneumocócicas  Imunidade inata  Resposta imune  Interleucinas  Receptores toll-like 

Resumo

A freqüência e a gravidade tornaram a infecção pneumocócica alvo de preocupação em todo o mundo. Streptococcus pneumoniae é um patógeno humano de excelência, sendo relevante causa de pneumonia, meningite, otite média e septicemia. Lidera a mortalidade em crianças com menos de 5 anos, ultrapassando um milhão de mortes anualmente e é causa de infecção invasiva em idosos, esplenectomizados e imunocomprometidos. A parede celular possui várias camadas de um polímero linear chamado peptídeoglicano (PPG). O PPG compõe 40 a 80% da parede celular nos estreptococos. Outros constituintes da parede celular são os ácidos teicóicos (LTA) e os ácidos telurônicos, ligados covalentemente ao PPG. A união PPG-LTA tem atividade "endotoxina-like" promovendo ativação celular de mediadores inflamatórios, ativação de neutrófilos, do complemento, do Sistema de Contato, produção de óxido nítrico e TNF, IL1 e IL6. O pneumococo é capaz de se replicar fora das células do hospedeiro, por exemplo, na circulação, nos tecidos conjuntivos e nos espaços teciduais como o lúmen das vias respiratórias. Seus mecanismos de patogenicidade incluem a inflamação aguda induzida pelos constituintes em sua parede celular e as ações de suas enzimas proteolíticas e exotoxinas. Os principais mecanismos da imunidade inata contra os pneumococos são ativação do Complemento, fagocitose e resposta inflamatória envolvendo inicialmente macrófagos alveolares residentes, seguidos de infiltração de neutrófilos nos pulmões infectados. No início da infecção, mecanismos de defesa pulmonar nativos são requisitados para efetivos clareamento e resistência ao pneumococo. Durante a última década, crescente atenção tem sido dada ao efeito do surfactante na resposta imune dos pulmões. Proteínas surfactantes A e D da família das colectinas demonstraram habilidade ímpar na modulação imune. A proteína surfactante D é abundante no epitélio alveolar onde é produzida por células Clara não ciliadas e células alveolares tipo II. A proteína surfactante A, apesar de mais abundante no alvéolo, parece ter importância menor quando comparada à proteína D. Estas proteínas ligam-se à superfície do pneumococo favorecendo a agregação fagocitose e citólise do agente agressor. Recente descoberta foi a demonstração do envolvimento dos receptores Toll na infecção pneumocócica. Os receptores Toll são receptores de superfície dos fagócitos e de outros tipos celulares que sinalizam a ativação dos macrófagos em resposta aos produtos microbianos como toxinas na resposta imune inata. Compartilham homologia estrutural e vias de transdução de sinais com o receptor tipo 1 da IL-1. TLR-2 e TLR-4 reconhecem estruturas moleculares específicas do pneumococo (peptideoglicano) habilitando a resposta imune. Evidências preliminares de estudos com ratos mutantes com deficiência de TLR-4 mostram significativa suscetibilidade destes à doença pneumocócica invasiva e consecutiva evolução letal. A interação parasita-hospedeiro é a pedra angular no processo saúde- doença, necessitando da caracterização pormenorizada da fisiopatologia. A doença pneumocócica mantém-se freqüente e letal em nosso meio, apesar dos avanços da saúde no tocante a cuidados clínicos, prevenção e terapêutica antimicrobiana. Faz-se necessária além da caracterização clínica dos fatores de risco para a evolução letal, a caracterização do fenótipo da resposta inflamatória, a expressão de citocinas e do mecanismo de morte celular in situ no pulmão. Será feito estudo retrospectivo, descritivo a partir de necropsias de pacientes com pneumococcemia, registrados no Hospital das Clínicas entre 1997 e 2004.Em cortes histológicos de pulmão, caracterizando pneumonia por diplococo Gram+, será feita avaliação de perfil de citocinas, células dendríticas, populações celulares da imunidade inata e adquirida e resposta humoral através de imuno-histoquímica. (AU)