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Splicing alternativo e diversidade funcional do gene Fmr1

Processo: 08/53857-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de outubro de 2008 - 30 de setembro de 2010
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Luciana Amaral Haddad
Beneficiário:Luciana Amaral Haddad
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Retardo mental  Degeneração neural  RNA  Expressão gênica 

Resumo

Expansões de trinucleotfdeos citosina-guanina-guanina (CGG) no gene do retardo mental do X frágil (FMR1) associam-se a duas afecções neurológicas distintas. Alelos com mais de 200 trincas causam a forma hereditária mais frequente de retardo mental entre homens, a síndrome do X frágil (SXF), pela abolição da expressão do gene. Alelos pré-mutados, com 60 a 200 repetições, podem levar à manifestação da síndrome de tremor e ataxia associada ao X frágil (FXTAS). O gene FMR1 codifica para a proteína do retardo mental do X frágil (FMRP), com importante papel no controle tradicional, relacionado à função sináptica. O gene sofre splicing alternativo (SA) de quatro éxons, produzindo até vinte isoformas diferentes da FMRP. Os objetivos gerais deste projeto são (i) a identificação de elementos regulatórios do splicing alternativo (SA) dos éxons 12 e 14 do FMRI e (ii) a análise da expressão de isoformas da FMRP. A busca por elementos reguladores do splicing dos éxons 12 e 14 se baseiará na avaliação da expressão de mini-genes de segmentos genômicos do gene Fmrl de rato por RT-PCR após transfecção. O mapeamento dos elementos reguladores será por deleções e mutagênese dirigida da sequência dos mini-genes. A distribuição de isoformas da FMRP será analisada por imano-histoquimica, em cérebros humanos, com ou sem sinais anatomo-patológicos sugestivos de FXTAS, e por imunofluorescência em células das linhagens neuronal e glial in vitro, com um anticorpo que desenvolvemos e identifica as isoformas contendo o segmento codificado pelo éxon 12 do Fmrl. Os efeitos da exclusão do éxon 14, que muda o quadro de leitura dos transcritos do FMRI, serão avaliados sobre a proteína, pelo desenvolvimento de um anticorpo dirigido à nova região C-terminal da FMRP, e sobre a meia-vida dos transcritos do Fmrl, em células com super-expressão de segmentos genômicos do íntron 13 ao éxon 15 do Fmrl, fora de fase de leitura. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SALOMONE, RAQUEL; BENTO, RICARDO F.; COSTA, HELOISA J. Z. R.; AZZI-NOGUEIRA, DEBORAH; OVANDO, PATRICIA C.; DA-SILVA, CIRA F.; ZANATTA, DANIELA B.; STRAUSS, BRYAN E.; HADDAD, LUCIANA A. BONE MARROW STEM CELLS IN FACIAL NERVE REGENERATION FROM ISOLATED STUMPS. MUSCLE & NERVE, v. 48, n. 3, p. 423-429, SEP 2013. Citações Web of Science: 17.
ZABEU ROSSI COSTA, HELOISA JULIANA; BENTO, RICARDO FERREIRA; SALOMONE, RAQUEL; AZZI-NOGUEIRA, DEBORAH; ZANATTA, DANIELA B.; COSTA, MARCIO PAULINO; DA SILVA, CIRO FERREIRA; STRAUSS, BRYAN E.; HADDAD, LUCIANA A. Mesenchymal bone marrow stem cells within polyglycolic acid tube observed in vivo after six weeks enhance facial nerve regeneration. Brain Research, v. 1510, p. 10-21, MAY 13 2013. Citações Web of Science: 27.

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