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Alterações induzidas pelo meio condicionado proveniente da cultura primária de glia ativada pelo LPS na sinalização do NF-kB em células SH-SY5Y transduzidas com alfa-sinucleína

Processo: 09/53527-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de fevereiro de 2010 - 31 de janeiro de 2012
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Cristoforo Scavone
Beneficiário:Cristoforo Scavone
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Degeneração neural  Lipopolissacarídeos  Citocinas  Glutamatos 

Resumo

A Doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo. Suas características e seus sintomas neuropatológicos são bem definidos, mas sua etiologia ainda continua desconhecida. A DP esporádica é caracterizada anatomo-patologicamente pela presença de Corpos de Lewy (CL), que são agregados lipo-protéicos que se encontram no interior do neurônio. A α-sinuclefna (α-sin) é uma proteína solúvel presente nos terminais pré-sinápticos de vários sistemas de transmissão. Evidências sugerem que esta proteína é um componente fundamental dos CL localizados nos neurônios dopaminérgicos do sistema nigroestriatal de pacientes portadores de DP. Postula-se que a α-sin possui uma função fundamental na patogênese da DP, pois pode afetar a homeostase de neurônios dopaminérgicos, levando ao aumento da dopamina (DA) no citosol e conseqüente estresse oxidativo. A microglia é uma célula imune residente no encéfalo que se torna rapidamente ativada durante condições neuropatológicas, incluindo a DP, liberando fatores citotóxicos como TNFα e glutamato. A neurotoxicidade mediada pela microglia tende a ser gradativa, o que pode contribuir para a natureza progressiva de diversas doenças neurodegenerativas. Apesar de modelos de LPS (lipopolissacarídeos) não mimetizarem precisamente as condições na patologia das doenças neurodegenerativas, estudos demonstraram que LPS é neurotóxico apenas na presença da microglia, indicando que esta pode iniciar o dano neuronal. O fator de transcrição nuclear kappa B (NF-κB) participa da regulação de respostas imunes, inflamatórias e morte celular. No sistema nervoso central este fator está presente em diversos tipos de células nervosas e seu papel é paradoxal, ora apontado como neurotóxico, ora como neuroprotetor. O NF-κB pode ser estimulado por vários fatores entre eles neurotransmissores (por exemplo: dopamina e glutamato), estresse e proteína ß-amilóide. Neste projeto, pretendemos estudar as modificações moleculares induzidas pelo meio condicionado (proveniente de cultura primária de glia estimulada por Lipopolissacarídeo -LPS) em um linhagem de células SH-SY5Y (proveniente de neuroblastoma humano) transduzidas com a α-sin na sua forma selvagem (WT) e mutante (A30P). Neste modelo iremos analisar a atividade do NF-κB e o possível envolvimento do estresse oxidativo (associado à via dopaminérgica) na modulação deste fator de transcrição nas células transduzidas com a α-sin. Além disso, pretendemos abordar a correlação destes fenômenos com o decurso temporal da indução de morte celular pela α-sin (estudos de viabilidade e fragmentação de DNA, expressão de enzimas envolvidas no processo de apoptose) e as alterações de genes pró- e anti-apoptóticos modulados pelo NF-KB bem como a expressão gênica da DAT (transportador de dopamina) e TH (tirosina hidroxilase), proteínas-chave da sinalização dopaminérgica que são controladas pela α-sin. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
YSHII, LIDIA M.; DENADAI-SOUZA, ALEXANDRE; VASCONCELOS, ANDREA R.; AVELLAR, MARIA CHRISTINA W.; SCAVONE, CRISTOFORO. Suppression of MAPK attenuates neuronal cell death induced by activated glia-conditioned medium in alpha-synuclein overexpressing SH-SY5Y cells. JOURNAL OF NEUROINFLAMMATION, v. 12, OCT 26 2015. Citações Web of Science: 5.

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