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Metabolismo de aminoácidos de Trypanosoma cruzi: alvos putativos para terapia

Processo: 08/57596-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de março de 2009 - 31 de maio de 2011
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Pesquisador responsável:Ariel Mariano Silber
Beneficiário:Ariel Mariano Silber
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Doença de Chagas  Quimioterapia  Trypanosoma cruzi 

Resumo

A terapia contra a doença de Chagas mediante o uso do benzonidazol é efetiva na fase aguda da infecção, mas a sua eficiência na fase crônica ainda é controversa (revisado por Urbina & Docampo, 2003). Na maior parte dos casos os pacientes cursam a fase aguda sem manifestações clinicas, ou com sintomas não específicos que não permitem diagnosticar a aquisição da infecção. Isto faz com que a maior parte dos pacientes não seja diagnosticada em tempo, perdendo a chance de lançar mão de tratamentos mais eficientes. Esses fatos reforçam a necessidade de novas abordagens terapêuticas que permitam "per se" ou em combinação com o benzonidazol otimizar o tratamento da fase crônica da doença. Está demonstrada na literatura a participação de aminoácidos tais como prolina, glutamato, aspartato e arginina em processos relevantes da biologia do T. cruzi tais como a diferenciação, administração dos recursos energéticos da célula e a resistência a diferentes tipos de estresse, além da sua participação na geração de energia. Porém, chama a atenção o fato de haver ainda poucos estudos na literatura sobre a identificação de funções relevantes para a biologia do parasita, associadas a outros aminoácidos pouco abordados até agora em Trypanosoma cruzi. O estudo da especificidade dos transportadores e enzimas do metabolismo desses e outros aminoácidos do T. cruzi, é de interesse com vistas á sua exploração coma alvos para a obtenção de inibidores seletivos. Propõe-se: (1) Identificar aminoácidos com funções relevantes na biologia do parasita além da sua participação como constituintes das proteínas não abordados até agora (como hipótese propomos leucina, isoleucina e histidina). (2) Caracterizar bioquimicamente o transporte desses aminoácidos em T. cruzi. (3) Analisar as enzimas envolvidas no metabolismo energético de prolina e glutamato, aminoácidos cujo transporte em T. cruzi já foi estudado pelo nosso grupo. (4) Procurar e/ou desenhar análogos dos substratos dos transportadores e enzimas caracterizados para avaliar sua atividade tripanocida in vitro e, dependendo dos resultados a serem obtidos, in vivo. (AU)

Publicações científicas (7)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
WRENGER, CARSTEN; MUELLER, INGRID B.; SILBER, ARIEL M.; JORDANOVA, ROSITSA; LAMZIN, VICTOR S.; GROVES, MATTHEW R. Aspartate Aminotransferase - Bridging Carbohydrate and Energy Metabolism in Plasmodium Falciparum. CURRENT DRUG METABOLISM, v. 13, n. 3, p. 332-336, MAR 2012. Citações Web of Science: 9.
GRAZU, V.; SILBER, A. M.; MOROS, M.; ASIN, L.; TORRES, T. E.; MARQUINA, C.; IBARRA, M. R.; GOYA, G. F. Application of magnetically induced hyperthermia in the model protozoan Crithidia fasciculata as a potential therapy against parasitic infections. INTERNATIONAL JOURNAL OF NANOMEDICINE, v. 7, p. 5351-5360, 2012. Citações Web of Science: 18.
PAES, LISVANE SILVA; MANTILLA, BRIAN SUAREZ; BARISON, MARIA JULIA; WRENGER, CARSTEN; SILBER, ARIEL MARIANO. The Uniqueness of the Trypanosoma cruzi Mitochondrion: Opportunities to Target New Drugs Against Chagas' Disease. CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN, v. 17, n. 20, p. 2074-2099, JUL 2011. Citações Web of Science: 15.
BUCHENSKY, CELESTE; ALMIRON, PAULA; MANTILLA, BRIAN SUAREZ; SILBER, ARIEL M.; CRICCO, JULIA A. The Trypanosoma cruzi proteins TcCox10 and TcCox15 catalyze the formation of heme A in the yeast Saccharomyces cerevisiae. FEMS Microbiology Letters, v. 312, n. 2, p. 133-141, NOV 2010. Citações Web of Science: 11.
MARCIANO, DANIELA; SANTANA, MARIANELA; MANTILLA, BRIAN SUAREZ; SILBER, ARIEL MARIANO; MARINO-BUSLJE, CRISTINA; NOWICKI, CRISTINA. Biochemical characterization of serine acetyltransferase and cysteine desulfhydrase from Leishmania major. Molecular and Biochemical Parasitology, v. 173, n. 2, p. 170-174, OCT 2010. Citações Web of Science: 6.
BOSCARDIN, SILVIA BEATRIZ; TROCCOLI TORRECILHAS, ANA CLAUDIA; MANARIN, ROMINA; REVELLI, SILVIA; GONZALEZ REY, ELENA; TONELLI, RENATA ROSITO; SILBER, ARIEL MARIANO. Chagas' disease: an update on immune mechanisms and therapeutic strategies. JOURNAL OF CELLULAR AND MOLECULAR MEDICINE, v. 14, n. 6B, p. 1373-1384, JUN 2010. Citações Web of Science: 25.
MAGDALENO, ANAHI; AHN, IL-YOUNG; PAES, LISVANE SILVA; SILBER, ARIEL M. Actions of a Proline Analogue, L-Thiazolidine-4-Carboxylic Acid (T4C), on Trypanosoma cruzi. PLoS One, v. 4, n. 2 FEB 20 2009. Citações Web of Science: 35.

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