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Estudo das respostas celulares a danos no DNA mitocondrial em células de mamíferos

Processo: 08/51417-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de agosto de 2008 - 30 de novembro de 2010
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Nadja Cristhina de Souza Pinto
Beneficiário:Nadja Cristhina de Souza Pinto
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):08/08417-0 - Identificação de genes que afetam a taxa de mutações no DNA mitocondrial via RNA inibidor, BP.TT
Assunto(s):Reparo do DNA  Morte celular  DNA mitocondrial 

Resumo

Devido à sua localização na membrana mitocondrial interna, sítio de geração de grandes quantidades de espécies reativas de oxigênio, o DNA mitocondrial (mtDNA) é particularmente susceptível ao acúmulo de lesões oxidativas, que podem ser mutagênicas. Mutações no mtDNA podem ter conseqüências funcionais e causam várias doenças humanas. Apesar de recentes avanços no nosso conhecimento dos mecanismos de reparo e manutenção de estabilidade genética em mitocôndrias de mamíferos, ainda sabemos pouco sobre como as células respondem a lesões no mtDNA, e quais as conseqüências funcionais do acúmulo de lesões. Esse projeto propõe investigar especificamente as respostas de células de mamíferos em cultura ao acúmulo de lesões oxidativas no mtDNA. Nosso interesse é determinar qual a "carga máxima" de lesões oxidativas que são toleradas pelas mitocôndrias, e quais mecanismos de resposta a lesões no DNA são ativados preferencialmente após danos nesse genoma. Estudos recentes têm abordado a questão da relativa participação de danos no mtDNA para o processo de morte celular. Entretanto, a interpretação dos resultados publicados é complicada pelo fato de que a maioria dos agentes utilizados causava lesões nos dois genomas. Os experimentos propostos aqui utilizam um composto foro-reativo (azul de metileno), que em células vivas se acumula seletivamente em mitocôndrias. A comparação das respostas obtidas com esse modelo àquelas obtidas quando as células são expostas a oxidantes que atacam ambos os genomas permitirá separar as respostas que são exclusivas de lesões no mtDNA, e também identificar se lesões no DNA mitocondrial são necessárias e/ou suficientes para a ativação de programas de morte celular, como apoptose. (AU)

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