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Desenvolvimento de bioproduto de elevada afinidade pela enzima gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase de Trypanosoma cruzi

Processo: 08/04127-7
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2009 - 31 de março de 2012
Área do conhecimento:Interdisciplinar
Pesquisador responsável:Carlos Alberto Montanari
Beneficiário:Carlos Alberto Montanari
Instituição-sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
Assunto(s):Planejamento de fármacos  Síntese de fármacos  Tripanossomicidas  Gliceraldeído-3-fosfato desidrogenases  Calorimetria  Doença de Chagas  Trypanosoma cruzi 

Resumo

Há um grande interesse no desenvolvimento de novos agentes tripanossomicidas com impacto potencial no tratamento de indivíduos que sofrem da doença de Chagas. Estudos que objetivam o entendimento das bases moleculares da ação farmacológica de flavonóides ativos contra a enzima gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase de Trypamosoma cruzi (TcGAPDH), bem como contra a forma tripomastigota desse tripanossomatídeo estão sendo realizados em nosso grupo. Os trabalhos previamente realizados no Laboratório de Modelagem Molecular e Planejamento de Fármacos do grupo de Química Medicinal do IQSC foram importantes na identificação do flavonóide tilirosídeo como inibidor da TcGAPDH. A sua identificação deu-se essencialmente através do planejamento baseado na estrutura 3D da TcGAPDH. Os ensaios espectrofométricos e calorimétricos frente à TcGAPDH monstraram que o tilirosídeo inibe a enzima nas concentrações de 46 mM (IC50) e 25 mM (Ki), respectivamente. O ensaio do tilirosídeo contra a forma tripomastigota da cepa Y (resistente) do T. cruzi foi positivo e o valor de IC50 foi de 770 mM. Embora elevado para os padrões da WHO, o benzonidazol (único fármaco em uso para o tratamento da doença de Chagas) foi ativo na potência de 400 mM. Com uma relação de concentração hipotética mM ® mM estabelecida, estes resultados sugerem que derivados do tilirosídeo sejam racionalmente sintetizados com o objetivo de aprimorar os requisitos moleculares essenciais para a interação com a TcGAPDH. Neste projeto, tendo como base a estrutura tilirosídeo-TcGAPDH, será realizada uma análise combinatória de otimização da estrutura do tilirosídeo. Os derivados identificados com bom ajuste ao sítio da enzima serão sintetizados e testados contra a TcGAPDH. A procura por bioisósteros cujos fragmentos ajustem-se à forma, química e natureza eletrostática do tilirosídeo também será realizada. Os novos inibidores da TcGAPDH serão então testados contra as formas infectivas do T. cruzi. Estudos de relações estrutura-atividade (SAR) serão realizados para os inibidores enzimáticos e para os ativos contra as formas tripomastigota e amastigota do T. cruzi. Estudos preliminares de toxidez dos análogos do tilirosídeo serão realizados. (AU)