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Análise do papel da arginase II (ARG2) na patogênese dos tumores da tiroide

Processo: 09/11257-7
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de dezembro de 2009 - 30 de novembro de 2011
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Janete Maria Cerutti
Beneficiário:Janete Maria Cerutti
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Endocrinologia  Glândula tireoide 

Resumo

Utilizando a técnica de SAGE com posterior validação por PCR em tempo real e imunohistoquímica, verificamos que o gene ARG2 (Arginase II) é um dos marcadores cuja expressão está aumentada em carcinoma folicular da tiróide (FTC), mas não se encontra expresso em tiróide normal e adenoma folicular da tiróide (FTA). Posteriormente, demonstramos que a ARG2 também está expressa em outros subtipos de carcinomas da tiróide, mas está ausente na maior parte das lesões benignas. Estes achados sugerem que o aumento da expressão do gene ARG2 pode estar associado à patogênese dos carcinomas da tiróide.Apesar de ser identificado como um dos marcadores capaz de distinguir as lesões benignas das malignas, o papel da ARG2 na patogênese da tiróide e o mecanismo de sua ativação são desconhecidos. A ARG2 participa da via da uréia e compete com a Óxido Nítrico Sintase (NOS) pelo mesmo substrato, a L-arginina. Têm-se sugerido, em outros modelos, que a ARG2 esteja relacionado à via de progressão tumoral, enquanto que a NOS, uma enzima que utiliza a L-arginina como substrato e produz L-citrulina e NO, possa estar associada ao processo de apoptose celular ou ainda à patogênese tumoral.Este trabalho tem como objetivo investigar o papel da ARG2 nos carcinomas da tiróide humana. Uma vez que existe uma interação entre as vias da ARG2 e da NOS, ambos participam do metabolismo da L-arginina para produção de uréia e L-ornitina ou NO, investigaremos neste modelo a modulação da expressão das diferentes isoformas da NOS: nNOS (NOS neuronal), iNOS (NOS induzível) e eNOS (NOS endotelial). Como estratégia utilizaremos o siRNA (do inglês, small interfering RNA) para silenciamento do mRNA de ARG2. O silenciamento será realizado em linhagem de células de tumor folicular de tiróide humana (WRO) cuja expressão de ARGII foi identificada. Após verificar a eficência do silenciamento por análise da expressão da ARGII (PCR, Western blot) e atividade da ARG2, avaliaremos o efeito do bloqueio da ARGII na apoptose, viabilidade celular, produção de NO e na modulação da expressão de genes que participam da via ARGII-NOS e potencialmente modulados por estas vias como p21, VEGF, HIF-1. (AU)

Publicações científicas (6)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
VALENTE, F. O. F.; DA SILVA, M. R. DIAS; CAMACHO, C. P.; KUNII, I. S.; BASTOS, A. U.; DA FONSECA, C. C. N.; SIMIAO, H. P. C.; TAMANAHA, R.; MACIEL, R. M. B.; CERUTTI, J. M. Comprehensive analysis of RET gene should be performed in patients with multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN 2) syndrome and no apparent genotype- phenotype correlation: An appraisal of p.Y791F and p.C634Y RET mutations in five unrelated Brazilian families. JOURNAL OF ENDOCRINOLOGICAL INVESTIGATION, v. 36, n. 11, p. 975-981, DEC 2013. Citações Web of Science: 10.
CAMACHO, CLEBER P.; LINDSEY, SUSAN C.; MELO, MARIA CLARA C.; YANG, JI H.; GERMANO-NETO, FAUSTO; VALENTE, FLAVIA DE O. F.; LIMA, THIAGO R. N.; BISCOLLA, ROSA PAULA M.; VIEIRA, JOSE G. H.; CERUTTI, JANETE M.; DIAS-DA-SILVA, MAGNUS R.; MACIEL, RUI M. B. Measurement of Calcitonin and Calcitonin Gene-Related Peptide mRNA Refines the Management of Patients with Medullary Thyroid Cancer and May Replace Calcitonin-Stimulation Tests. THYROID, v. 23, n. 3, p. 308-316, MAR 2013. Citações Web of Science: 12.
CERUTTI, JANETE M. Employing Genetic Markers to Improve Diagnosis of Thyroid Tumor Fine Needle Biopsy. CURRENT GENOMICS, v. 12, n. 8, p. 589-596, DEC 2011. Citações Web of Science: 11.
OLIVEIRA, MARIANA N. L.; HEMERLY, JEFFERSON P.; BASTOS, ANDRE U.; TAMANAHA, ROSANA; LATINI, FLAVIA R. M.; CAMACHO, CLEBER P.; IMPELLIZZERI, ANELISE; MACIEL, RUI M. B.; CERUTTI, JANETE M. The RET p.G533C Mutation Confers Predisposition to Multiple Endocrine Neoplasia Type 2A in a Brazilian Kindred and Is Able to Induce a Malignant Phenotype In Vitro and In Vivo. THYROID, v. 21, n. 9, p. 975-985, SEP 2011. Citações Web of Science: 18.
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SOUSA, MARIA SHARMILA A.; LATINI, FLAVIA R. M.; MONTEIRO, HUGO P.; CERUTTI, JANETE M. Arginase 2 and nitric oxide synthase: Pathways associated with the pathogenesis of thyroid tumors. Free Radical Biology and Medicine, v. 49, n. 6, p. 997-1007, SEP 15 2010. Citações Web of Science: 13.

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