Identificação de genes moduladores de processos inflamatórios através da análise combinada de mapeamento genômico fino e expressão gênica global

• Processo: 09/15822-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de março de 2010 - 29 de fevereiro de 2012
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunogenética
• Pesquisador responsável: Marcelo de Franco
• Beneficiário: Marcelo de Franco
• Instituição Sede: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Mapeamento genético Marcadores genéticos Polimorfismo genético Genes reguladores Expressão gênica Condições patológicas, sinais e sintomas Inflamação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Camundongos | Doenças experimentais | Expressão gênica global | genes reguladores | Inflamação | Regeneração de tecido | Mapeamento genético

Resumo

O desenvolvimento de modelos experimentais apropriados para abordagem genética de caracteres multifatoriais, como produção de anticorpos e reação inflamatória aguda, tem sido objeto central de nossa linha de pesquisa. Estes modelos consistem no acúmulo de variações alélicas determinantes de expressões fenotípicas extremas em linhagens de camundongos, através de seleção genética bidirecional. A identificação dos genes reguladores destes fenótipos e as diferenças interlinhagens existentes para resistência ou susceptibilidade a doenças induzidas experimentalmente, tornam estes animais interessantes para os estudos de interações gênicas. O principal resultado obtido recentemente foi a detecção de vários loci reguladores da intensidade da inflamação aguda, através da análise de polimorfismo de microssatélites. Nestes loci foram identificados alguns genes candidatos que também atuam na determinação de sensibilidade a doenças experimentais e regeneração de tecido. Um destes genes é o Slc11a1 (antigo Nramp1), gene pleiotrópico envolvido na sensibilidade a infecções e na ativação de macrófagos e neutrófilos. Este gene interage com os loci reguladores da inflamação aguda, controlando o influxo de neutrófilos, a capacidade de regeneração de tecido e a determinação de maior ou menor sensibilidade a salmonelose, ao seu LPS, e a artrite induzida por pristane. Num outro estudo, demonstramos o envolvimento da região distal do cromossomo 6 na regulação da intensidade da reação inflamatória aguda e na susceptibilidade ao carcinoma de pulmão, cujo principal candidato é o gene Kras. Em relação à carcinogênese de intestino, mostramos que os animais selecionados para máxima (AIRmax) resposta inflamatória aguda apresentaram alta susceptibilidade, embora sejam resistentes ao carcinoma de pele e de pulmão. Nestes vários estudos evidenciamos a participação de citocinas inflamatórias e imunes nos diversos protocolos de indução de doenças experimentais induzidas por estímulos inflamatórios agudos ou crônicos. Assim, em continuidade pretendemos: realizar um mapeamento fino dos loci de traços quantitativos (QTL) reguladores da intensidade das respostas inflamatórias agudas e crônicas utilizando marcadores genéticos de polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) para reduzir os intervalos de confiança; abordar as diferenças de expressão gênica global nos diversos protocolos e correlacioná-las com os QTL detectados, com intuito de candidatar genes nestes loci; e investigar a interação dos principais genes candidatos na determinação dos fenótipos em estudo. (AU)