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Imunorregulação e a proteína de choque térmico 60: bases moleculares da atividade supressora

Processo: 07/59766-1
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de dezembro de 2008 - 30 de novembro de 2010
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Verônica Porto Carreiro de Vasconcellos Coelho
Beneficiário:Verônica Porto Carreiro de Vasconcellos Coelho
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Autoimunidade  Imunorregulação  Tolerância imunológica  Transplantes  Proteínas do choque térmico  Células dendríticas 

Resumo

As proteínas de choque térmico (Hsp) são proteínas bem conservadas filogeneticamente e importantes na manutenção da homeostase. Uma interessante característica dessas proteínas é a sua capacidade de interagir com componentes tanto da resposta imune inata quanto da adaptativa, induzindo respostas pró-inflamatórias efetoras e também imunorreguladoras. Essa dupla capacidade funcional inflamatória e reguladora -indutora de respostas imune inata e adaptativa é também característica das células dendríticas (DCs) que funcionam como uma ponte entre esses dois tipos de respostas imunes. Por essas características, as DCs e as Hsps têm sido exploradas no seu potencial de modificar a resposta imune, com vistas a novas terapias, seja estimulando uma resposta imune efetora, como no câncer, seja induzindo imunorregulação, como em doenças auto-imunes e no transplante. Em nosso grupo, temos uma linha de pesquisa na qual investigamos a resposta imune à Hsp60 no contexto do transplante e em condições fisiológicas, em humanos e em modelos experimentais murinos (FAPESP 02/06495-7). Nossos principais objetivos têm sido identificar regiões da Hsp60 e condições em que ela é capaz de induzir uma atividade imunológica imunorreguladora, visando a sua futura utilização para imunorregulação, na clínica. Mais recentemente, temos também explorado o potencial de atuação sinérgica da Hsp60 e seus peptídeos junto com as DCs imaturas que são potencialmente tolerogênicas (Processo FAPESP 03/14097-4, em fase final). No sistema murino, conseguimos um aumento da sobrevida do enxerto com um peptídeo da região C-terminal da Hsp60, porém, ainda não conseguimos induzir tolerância. No sistema humano, identificamos peptídeos potencialmente imunorreguladores, com indução de alta freqüência de células produtoras de IL-10 e FOXP3, tanto no transplante como em indivíduos saudáveis. Na interação com as células dendríticas, verificamos que a Hsp60 é capaz de induzir modificações marcantes na expressão gênica de diversos genes relacionados com atividades pró-inflamatória e reguladora, em linfócitos T, e mapeamos um peptídeo da região aminoterminal indutor de um perfil dominantemente imunorregulador. Esses resultados são promissores e nos estimulam a dar continuidade a esta linha de pesquisa, analisando, agora, de uma forma mais global, um conjunto de fatores moleculares que podem contribuir para o direcionamento da auto-reatividade à Hsp60 com atividade imuorreguladora. No presente projeto, a nossa proposta é a analisar um painel de peptídeos da Hsp60 e seus fragmentos em relação à indução da expressão gênica de moléculas relacionas à imunorregulação e outras pró-inflamatórias, visando identificar aqueles capazes de induzir um padrão dominantemente imunorregulador, nos sistemas humano e murino. Fragmentos da Hsp60 e peptídeos selecionados serão utilizados para testar o efeito tolerogênico para a indução de tolerância no modelo de alotransplante de pele murino. Acreditamos que os resultados deste trabalho possam contribuir para a identificação de novas moléculas potencialmente terapêuticas no contexto clínico. (AU)

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