Estudo biomolecular de produtos de Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae na progressão das valvopatias crônicas humanas

• Processo: 07/04067-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de abril de 2008 - 31 de março de 2010
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
• Pesquisador responsável: Maria de Lourdes Higuchi
• Beneficiário: Maria de Lourdes Higuchi
• Instituição Sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Marcia Martins Reis ; Nadia Vieira Sambiase ; Renata Nishiyama Ikegami ; Suely Aparecida Pinheiro Palomino
• Assunto(s): Patologia clínica Cardiologia Doenças das valvas cardíacas Estenose da valva aórtica Fibrose endomiocárdica Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Endotoxinas Citocinas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: chlamydia pneumoniae | citocinas | Inflamação | Mycoplasma pneumoniae | Toll like receptors | valvopatia crônica | Patologia Cardiovascular

Resumo

A associação etiológica da doença reumática com o estreptococo não explica diferentes evoluções da valvopatia reumática: degeneração mucóide com insuficiência valvar ou fibrose e calcificação com estenose valvar. A Estenose valvar aórtica tem semelhanças coma aterosclerose, e apresenta agentes infecciosos já descritos nas placas de ateroma: Mycoplasma pneumoniae (MP) e Chamydia pneumoniae (CP), tendo maior concentração de CP nos focos de calcificação. Nas lesões iniciais ateroscleróticas de aorta humana, alta proporção de MP em relação a CP se associou a maior quantidade de fibrose. Remodelamento negativo se associou com fibrose da intima, depósito do complexo C5b9 do complemento, em correlação negativa com quantidade de antígenos da CP. Casos de valvopatia reumática também mostraram nos focos de calcificação acúmulo de C. pneumoniae e, nas áreas de degeneração mucóide, estruturas tipo micoplasmas. Assim, hipotetizamos que a co-participação de produtos outros agentes infecciosos além do de estreptococos pode influir no desenvolvimento de fibrose, calcificação ou degeneração da matrix extracelular valvar.Endotelina 1 (EDN-1) induz resposta inflamatória e remodelamento vascular na aterosclerose através de aumentado estresse oxidativo e estimulação de citocinas pró-inflamatórias como IL-6, MCP-1 e NFkB. Outra condição patofisiológica que apresenta níveis elevados de EDN-1 é sepsis. EDN-1 é um potente vasoconstritor cuja produção pelos macrófagos está aumentada na hipertensão pulmonar associada a valvopatia mitral. A presença, distribuição e densidade de receptores de endotelina-1 (EDNR-A e EDNR-B) em diversos órgãos, particularmente no coração está aumentada nos pacientes com cardiopatias reumática e mixomatosa, ou com calcificação do anel mitral. Estes receptores quando ativados pela EDN-1, levam ao crescimento subendotelial, contribuindo para a deformidade valvar e conseqüente disfunção. Macrófagos produzem EDN-1 em resposta a uma variedade de desafios microbianos, principalmente de bactérias gram positivas e gram negativas. Há uma interação receptor-ligante específica (LPS com toll-like-receptor 4 (TLR4) que é suficiente para induzir produção de EDN-1 pelo macrófago. Toll-like-receptors (TLR) são proteínas transmembrana responsáveis pelo reconhecimento das bactérias e fungos, e pela indução de peptídeos antimicrobianos, bastante específicos. O entendimento dos mecanismos de reconhecimento do hospedeiro e a resposta à endotoxina bacteriana (lipopolissacáride – LPS) tem sido buscado, dada à habilidade de LPS induzir inflamação e choque. TLR2 media respostas celulares a vários patógenos infecciosos e seus produtos parede de fungos, micobactérias, bactéria G- inteira, Co-expressão de TLR2 e TLR6 é absolutamente para resposta ao lipopeptídeos de micoplasma MALP2.No presente projeto vamos estudar se diferentes tipos de valvopatia crônica humana, associada a fibrose e estenose, ou degeneração e insuficiência valvar, de etiologia reumática ou não, se associam a quantidades diferentes de produtos de CP e MP, de células inflamatórias, TLR4, TLR2, endotelina-1, citocinas (IL-6, TNF- alfa, NFkB), complemento C5b9 e fatores de crescimento (PDGF A e B. TGF- beta). O estudo será desenvolvido em três Instituições: Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da FMUSP, onde serão feitas as coletas do tecido valvar mitral em procedimento de troca valvar e as técnicas de imunohistoquímica, hibridização in situ e PCR real time e Departamento de Morfologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Brasília, onde se darão os experimentos de histologia convencional e RT-PCR (AU)