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Efeitos da Associação de Quimioterápicos na Regressão de Placa Aterosclerótica e no Perfil de Marcadores Inflamatórios de Doença Cardiovascular em Coelhos.

Resumo

A proliferação vascular contribui com a biopatologia da aterosclerose e está relacionada a outros processos celulares como inflamação, apoptose e alterações da matriz. Desse modo, o melhor conhecimento do mecanismo das doenças vasculares tem possibilitado o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento que podem inibir ou bloquear os processos patológicos de proliferação vascular. Assim, o desenvolvimento de tratamentos antiproliferativos decorre da inibição dos processos patológicos envolvidos nessa proliferação vascular através do uso de fármacos como o paclitaxel (PTX) e o metotrexato (MTX). A nanoemulsão lipídica (NEm), de composição semelhante à da lipoproteína de baixa densidade (LDL) se liga a receptores de LDL após sua injeção na corrente sanguínea. Como tais receptores estão superexpressos em células com altas taxas de proliferação como ocorre no câncer e na aterosclerose, a NEm pode ser usada como veículo para direcionar drogas a essas células, diminuindo sua toxicidade e aumentando sua ação farmacológica. Em estudos anteriores o tratamento com associação de PTX-NEm e MTX-NEm reduziu áreas das lesões ateroscleróticas em aortas de coelhos em até 79%.Neste estudo, coelhos serão submetidos à dieta enriquecida com colesterol a 1% durante 8 semanas. Após esse período, a dieta será suspensa e os coelhos serão divididos em grupos de 8 que receberão: injeções endovenosas semanais de terapia combinada com PTX-NEm (4mg/kg) e MTX-NEm (4mg/kg) por mais 8 semanas; ou injeções endovenosas semanais de monoterapia com PTX-NEm (4mg/kg) por mais 8 semanas; ou somente suspensão da dieta enriquecida com colesterol, por também mais 8 semanas. Ao final dessas 16 semanas, os coelhos serão sacrificados para análise macro e microscópica das artérias, a fim de se avaliar o grau de regressão da aterosclerose induzida pelo tratamento. Avaliações macro e microscópica do fígado dos coelhos serão realizadas após o sacrifício dos animais a fim de se avaliar o grau de esteatose hepática e sua possível regressão com as intervenções. Da mesma forma avaliaremos a adiposidade visceral através da quantidade de tecido adiposo presente no omento maior, epicárdio, além do fígado.Serão coletadas amostras de sangue na 1ª, 8ª e 16ª semanas para dosagem de colesterol total e frações e hemograma completo. A fim de se correlacionar a regressão de placa aterosclerótica na aorta dos coelhos com a mudança no perfil de marcadores inflamatórios de aterosclerose, serão dosados no soro dos coelhos, pelo método ELISA: interleucina-6 (IL-6), fator de necrose tumoral-alfa (TNF-±), molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1), E-selectina, PDGF, TGF beta, proteína C reativa (PCR), leptina e metaloproteinases. Amostras de tecido endotelial das aortas serão usadas para avaliação de expressão gênica de marcadores inflamatórios de aterosclerose através de reação em cadeia polimerase em tempo real (RT-PCR). (AU)