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Desenho racional de peptídeos inibidores específicos para proteínas cinase C: uma abordagem computacional e validação experimental

Resumo

As proteínas cinase possuem um papel importante na sinalização celular coordenando vários processos celulares, incluindo: metabolismo, crescimento, divisão, diferenciação, mobilidade, transporte através de membranas, contração, e apoptose. Alterações nas proteínas-cinase acarretam um grande número de doenças como inflamações, doenças auto-imune, cânceres e patologias cardíacas. As proteínas cinase são alvos atrativos para o desenvolvimento de novos fármacos, inclusive estima-se que 25% dos esforços da indústria farmacêutica são concentrados no desenvolvimento de inibidores para as cinases. Porém, há dificuldades em encontrar moduladores específicos para as diferentes cinases visto que são muito semelhantes. A utilização de pequenas moléculas como fármacos muitas vezes não apresentam especificidade suficiente para atuar em uma única cinase, causando efeitos colaterais indesejados. A busca e utilização de peptídeos para estudos de cinase já é realizada há muito tempo, mas poucos inibidores específicos a uma única cinase foram encontrados. No presente projeto é proposto o desenvolvimento de um método computacional para seleção de peptídeos candidatos a inibidores específicos de determinadas cinases. Utilizaremos informações da literatura e de estruturas cristalográficas de proteínas cinases, criaremos complexos proteína-peptídeo por meio de modelagem molecular. Estes complexos são submetidos a métodos de mecânica molecular e cálculos de energia de ligação utilizando o método de Poisson-Boltzmann. Após estas etapas selecionaremos peptídeos com maior especificidade para uma cinase especifica. Esse estudo terá uma abordagem multidisciplinar sendo desenvolvido no Instituto do Coração - INCOR - USP, com a colaboração de Dra. Deborah Schechtman, onde será possível validar experimentalmente o método desenvolvido utilizado proteínas cinase relacionadas a patologias cardíacas. (AU)

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