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Terapia celular aplicada a regeneração de lesões no sistema nervoso central: transplante de células-tronco da medula óssea expressando condroitinase AC

Resumo

Traumas causados ao cérebro e à medula espinhal causam deficiências severas e irreversíveis devido à incapacidade de regeneração do sistema nervoso central (SNC), ao contrário do que ocorre no sistema nervoso periférico (SNP). Estima-se que a mortalidade por trauma crânio-encefálico, em nível populacional, seja de 26 a 39/100.000 habitantes. O tratamento baseia-se em fisioterapia e obtêm-se ligeira melhora dos pacientes, entretanto, não existem drogas disponíveis para reparar injúrias causadas à medula espinhal ou ao encéfalo. Assim, estudos sobre injúria e regeneração do SNC são fundamentais para a compreensão do processo em si, bem como para o desenvolvimento de futuros tratamentos. As lesões no SNC, ocasionadas por traumas ou condições patológicas, resultam em reação glial, levando eventualmente à formação da cicatriz glial. No local lesado as células da glia secretam fatores inibitórios da extensão axonal impedindo, consequentemente, a regeneração neuronal e, além disso, a remielinização de axônios é inibida. A resposta glial à injúria recruta precursores de oligodendrócitos, astrócitos, células meningiais e micróglia que irão constituir a cicatriz glial. Pelo menos quatro moléculas, secretadas por oligodendrócitos, apresentam atividade inibitória do crescimento axonal: 1) MAG (Myelin-Associated Glycoprotein), 2) OMgp (Oligodendrocyte Myelin glycoprotein) e 3) Nogo, que são proteínas de superfície celular que interagem com NgR (Nogo receptor) e p75 (p75 nerve growth factor receptor), e 4) proteoglicanos de condroitim sulfato (PGCS). Dados da literatura mostram que todos os tipos de células da glia produzem PGCS em resposta à injúria neuronal. Além do aumento da quantidade de PGCS sintetizado, a estrutura da cadeia de condroitim sulfato também parece alterada na cicatriz glial. Foi observada a expressão de condroitim 6-sulfatado por células inibitórias da regeneração axonal, mas não por células permissivas, realçando o possível papel da sulfatação na posição 6 da galactosamina na inibição do crescimento axonal. Vários estudos sugerem que o componente açúcar do proteoglicano, isto é, o condroitim sulfato, seja o responsável pelo papel inibitório da regeneração axonal desses compostos. A degradação das cadeias de condroitim sulfato por enzimas específicas, denominadas condroitinases, reduz a capacidade inibitória da regeneração neuronal dos PGCS. Tratamentos in vitro e in vivo utilizando condroitinase ABC, uma enzima que degrada a porção açúcar dos PGCS sem alterar a cadeia protéica, proporcionam o crescimento axonal. Com relação à terapia celular, o SNC adulto é capaz de incorporar células-tronco ou progenitoras transplantadas no local da injúria ou próximas a ele. Estas células podem ser originárias de embrião ou de tecido adulto e o transplante de células-tronco pode promover a recuperação funcional da região lesionada. Existem diversos relatos na literatura sobre a incorporação de células-tronco no SNC e vários estudos demonstram que células-tronco derivadas de medula óssea de adultos, tanto de humanos quanto de camundongos e ratos, têm a capacidade de incorporar-se ao tecido onde são transplantadas e, na maioria das vezes, passam a expressar genes e executar funções das células presentes naqueles tecidos. Assim, este projeto tem como objetivo combinar a utilização de transplante de células-tronco mesenquimais adultas com a degradação de condroitim sulfato por condroitinase AC na regeneração de lesões no sistema nervoso central, através do transplante de células-tronco transfectadas com vetor contendo o gene que codifica para a condroitinase AC. Desta maneira, esperamos contribuir para o desenvolvimento de tratamentos mais eficientes para recuperação de lesões no SNC. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FILIPPO, THAIS R. M.; GALINDO, LAYLA T.; BARNABE, GABRIELA F.; ARIZA, CAROLINA B.; MELLO, LUIZ E.; JULIANO, MARIA A.; JULIANO, LUIZ; PORCIONATTO, MARIMELIA A. CXCL12 N-terminal end is sufficient to induce chemotaxis and proliferation of neural stem/progenitor cells. STEM CELL RESEARCH, v. 11, n. 2, p. 913-925, SEP 2013. Citações Web of Science: 24.

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