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Estudos estruturais e funcionais de proteínas-chave no processo de adaptação metabólica tumoral

Processo: 10/05003-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de julho de 2010 - 30 de junho de 2012
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Andre Luis Berteli Ambrosio
Beneficiário:Andre Luis Berteli Ambrosio
Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Pesq. associados:Sandra Martha Gomes Dias
Assunto(s):Neoplasias  Metabolismo  Cristalografia de proteínas  Proteínas  Glutaminase 

Resumo

No decorrer da última década, vários estudos têm sido publicados ligando oncogenes e genes supressores de tumor à regulação do metabolismo da glicose em câncer, formando uma conexão direta entre alterações genéticas e o fenótipo metabólico canceroso descrito como efeito Warburg. Além da glicose, neoplasmas dependem também da queima robusta de glutamina tanto como fonte de energia, quanto como fonte de metabólitos essenciais para manutenção das suas altas taxas de crescimento e divisão. Células transformadas super-expressam genes e/ou alteram níveis de atividades de proteínas que outrora seriam fortemente regulados em células normais. Dois componentes bastante importantes dessa adaptação são as glutaminases e o fator de transcrição induzido por hipóxia HIF-1. A presença da Glutaminase C (GAC), uma das três isoenzimas até então conhecidas das glutaminases (além de KGA ou Kidney-type glutaminase e LGA, ou Liver-type glutaminase), está intimamente ligada a câncer, provavelmente por apresentar propriedades catalíticas e modos de regulação mais apropriados ao fenótipo tumoral. O fator de transcrição induzido por hipóxia HIF-1, que normalmente media a resposta adaptativa a mudanças nos níveis de oxigênio intracelular, ativa a transcrição de genes que são envolvidos em aspectos cruciais da biologia tumoral, incluindo angiogênese, e, principalmente, o metabolismo de glicose. A inibição deste fator, inclusive, apresenta efeitos marcantes no crescimento tumoral. Publicações recentes descrevem as bases celulares e a importância desses sistemas em neoplasmas, mas os mecanismos estruturais e funcionais associados permanecem elusivos. Dentro desse contexto, o projeto proposto objetiva a determinação das estruturas cristalográficas das glutaminases e clonagem, expressão e purificação do heterodímero da HIF-1, complementada por ferramentas biofísicas e espectroscópicas apropriadas visando a descrição de seus mecanismos de ação. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SCOTA FERREIRA, AMANDA PETRINA; CASSAGO, ALEXANDRE; GONCALVES, KALIANDRA DE ALMEIDA; DIAS, MARILIA MEIRA; ADAMOSKI, DOUGLAS; RODRIGUES ASCENCAO, CAROLLINE FERNANDA; HONORATO, RODRIGO VARGAS; DE OLIVEIRA, JULIANA FERREIRA; FERREIRA, IGOR MONTEZE; FORNEZARI, CAMILA; BETTINI, JEFFERSON; LOPES OLIVEIRA, PAULO SERGIO; PAES LEME, ADRIANA FRANCO; PORTUGAL, RODRIGO VILLARES; BERTELI AMBROSIO, ANDRE LUIS; GOMES DIAS, SANDRA MARTHA. Active Glutaminase C Self-assembles into a Supratetrameric Oligomer That Can Be Disrupted by an Allosteric Inhibitor. Journal of Biological Chemistry, v. 288, n. 39, p. 28009-28020, SEP 27 2013. Citações Web of Science: 30.
CASSAGO, ALEXANDRE; FERREIRA, AMANDA P. S.; FERREIRA, IGOR M.; FORNEZARI, CAMILA; GOMES, EMERSON R. M.; GREENE, KAI SU; PEREIRA, HUMBERTO M.; GARRATT, RICHARD C.; DIAS, SANDRA M. G.; AMBROSIO, ANDRE L. B. Mitochondrial localization and structure-based phosphate activation mechanism of Glutaminase C with implications for cancer metabolism. PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, v. 109, n. 4, p. 1092-1097, JAN 24 2012. Citações Web of Science: 108.

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