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Microambiente da medula óssea e PI3K na resistência a drogas da leucemia linfóide aguda pediátrica

Processo: 08/10034-1
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2009 - 30 de junho de 2011
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:José Andrés Yunes
Beneficiário:José Andrés Yunes
Instituição Sede: Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Neoplasias  Leucemia linfoide  Medula óssea 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Leucemia linfoide aguda | Microambiente da medula óssea | Pi3K | Resistência a drogas | Oncologia

Resumo

Aproximadamente 20% a 30% das crianças com leucemia linfóide aguda (LLA) sofrem recaída da doença. As células de LLA da recaída fazem parte da mesma população de células encontrada ao diagnóstico, porém apresentam maior resistência aos quimioterápicos e por isso, as crianças que recaem da doença dificilmente são curadas (sobrevida global estimada em 40%). Entender os mecanismos de resistência à quimioterapia parece ser fundamental para o aperfeiçoamento do tratamento da LLA da recaída assim como de pacientes novos. Contribuem para a ocorrência de recaídas tanto a resistência intrínseca das células leucêmicas quanto diferenças dos pacientes relacionadas à farmacodinâmica das drogas. Além disso, embora a resistência à quimioterapia seja em grande parte determinada por fatores intrínsecos às células leucêmicas, não há duvidas de que tais fatores, atuando nas células de LLA no seu local de origem, a medula óssea, devam ser modulados pelas interações leucemia-hospedeiro. De fato, a interação dos blastos leucêmicos com as células estromais da medula óssea têm um impacto positivo sobre a sobrevivência in vitro e resistência a drogas da LLA. Métodos modernos de análise da expressão gênica global abriram novas perspectivas para a identificação de genes e processos biológicos implicados na resistência a drogas. Os 'defeitos' intrínsecos (rearranjos cromossômicos, mutações, alterações epigenética) e os estímulos do meio externo (interação LLA-estroma) parecem coincidir em seus efeitos ao estimular a via de sobrevivência celular PI3K/AKT. Em trabalho preliminar identificamos uma serie de genes da LLA modulados pela interação com células do estroma da medula óssea. Além disso, sintetizamos e avaliamos inibidores da PI3K, identificamos os genes efetores da via PI3K em linhagens celulares de LLA e descrevemos a hiperativação dessa via nas LLA primária de linhagem T. Este projeto é composto por dois subprojetos e abrange o trabalho de tese de 4 alunos de doutorado. No primeiro subprojeto, propomos estudar a função dos genes IGFBP7, KCNN4 e GPR56 na resistência a drogas da LLA, no contexto da interação leucemia-estroma. No segundo propomos buscar mutações ativadoras de PI3K no receptor da IL-7 e suas Jak quinases, quantificar níveis de PIP3 em 100 casos prospectivos de LLA e identificar genes efetores da PI3K em células primárias de LLA, buscando associações entre esses dados e a evolução clínica dos pacientes. Além disso, pretendemos avaliar se a inibição da PI3K é capaz de sensibilizar a LLA aos quimioterápicos. (AU)

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Publicações científicas (10)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CANEVAROLO, RAFAEL RENATINO; DE SOUZA MELO, CAROLINA PEREIRA; CURY, NATHALIA MORENO; ARTICO, LEONARDO LUIZ; CORREA, JULIANA RONCHI; LAU, YANCA TONHASCA; MARIANO, SAMARA SOUSA; SUDALAGUNTA, PRANEETH REDDY; BRANDALISE, SILVIA REGINA; DE MATTOS ZERI, ANA CAROLINA; et al. Glutathione levels are associated with methotrexate resistance in acute lymphoblastic leukemia cell lines. FRONTIERS IN ONCOLOGY, v. 12, p. 18-pg., . (12/11952-0, 14/08247-8, 08/10034-1, 07/00952-0, 09/04167-1, 17/02400-7, 17/03239-5)
FERNANDES, MONICA T.; GHEZZO, MARINELLA N.; SILVEIRA, ANDRE B.; KALATHUR, RAVI K.; POVOA, VANDA; RIBEIRO, ANA R.; BRANDALISE, SILVIA R.; DEJARDIN, EMMANUEL; ALVES, NUNO L.; GHYSDAEL, JACQUES; et al. Lymphotoxin-beta receptor in microenvironmental cells promotes the development of T-cell acute lymphoblastic leukaemia with cortical/mature immunophenotype. British Journal of Haematology, v. 171, n. 5, p. 736-751, . (12/12802-1, 08/10034-1)
SILVEIRA, ANDRE BORTOLINI; ALBERTONI LARANJEIRA, ANGELO BRUNELLI; LIBANIO RODRIGUES, GISELE OLINTO; LEAL, PAULO CESAR; CARDOSO, BRUNO ANTONIO; BARATA, JOAO TABORDA; YUNES, ROSENDO AUGUSTO; TONIN ZANCHIN, NILSON IVO; BRANDALISE, SILVIA REGINA; YUNES, JOSE ANDRES. PI3K inhibition synergizes with glucocorticoids but antagonizes with methotrexate in T-cell acute lymphoblastic leukemia. ONCOTARGET, v. 6, n. 15, p. 13105-13118, . (08/10034-1)
SILVA, ANA; LARANJEIRA, ANGELO B. A.; MARTINS, LEILA R.; CARDOSO, BRUNO A.; DEMENGEOT, JOCELYNE; ANDRES YUNES, J.; SEDDON, BENEDICT; BARATA, JOAO T.. IL-7 Contributes to the Progression of Human T-cell Acute Lymphoblastic Leukemias. Cancer Research, v. 71, n. 14, p. 4780-4789, . (08/10034-1)
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MILANI, MATEUS; ALBERTONI LARANJEIRA, ANGELO BRUNELLI; DE VASCONCELLOS, JAIRA FERREIRA; BRANDALISE, SILVIA REGINA; NOWILL, ALEXANDRE EDUARDO; YUNES, JOSE ANDRES. Plasma Hsp90 Level as a Marker of Early Acute Lymphoblastic Leukemia Engraftment and Progression in Mice. PLoS One, v. 10, n. 6, . (12/12802-1, 08/10034-1)
ZENATTI, PRISCILA P.; RIBEIRO, DANIEL; LI, WENQING; ZUURBIER, LINDA; SILVA, MILENE C.; PAGANIN, MADDALENA; TRITAPOE, JULIA; HIXON, JULIE A.; SILVEIRA, ANDRE B.; CARDOSO, BRUNO A.; et al. Oncogenic IL7R gain-of-function mutations in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia. Nature Genetics, v. 43, n. 10, p. 932-U31, . (08/10034-1)
JOTTA‚ PY; GANAZZA‚ MA; SILVA‚ A.; VIANA‚ MB; DA SILVA‚ MJ; ZAMBALDI‚ LJG; BARATA‚ JT; BRANDALISE‚ SR; YUNES‚ JA. Negative prognostic impact of PTEN mutation in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia. LEUKEMIA, v. 24, n. 1, p. 239-242, . (08/10034-1)
MENDES, RUI D.; SARMENTO, LEONOR M.; CANTE-BARRETT, KIRSTEN; ZUURBIER, LINDA; BUIJS-GLADDINES, JESSICA G. C. A. M.; POVOA, VANDA; SMITS, WILLEM K.; ABECASIS, MIGUEL; YUNES, J. ANDRES; SONNEVELD, EDWIN; et al. PTEN microdeletions in T-cell acute lymphoblastic leukemia are caused by illegitimate RAG-mediated recombination events. Blood, v. 124, n. 4, p. 567-578, . (08/10034-1)
MANSUR, MARCELA BRAGA; HASSAN, ROCIO; BARBOSA, THAYANA C.; SPLENDORE, ALESSANDRA; JOTTA, PATRICIA Y.; YUNES, JOSE ANDRES; WIEMELS, JOSEPH L.; POMBO-DE-OLIVEIRA, MARIA S.. Impact of complex NOTCH1 mutations on survival in paediatric T-cell leukaemia. BMC CANCER, v. 12, . (08/10034-1)

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