| Processo: | 08/10034-1 |
| Linha de fomento: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Vigência: | 01 de abril de 2009 - 30 de junho de 2011 |
| Área do conhecimento: | Ciências da Saúde - Medicina |
| Pesquisador responsável: | José Andrés Yunes |
| Beneficiário: | José Andrés Yunes |
| Instituição-sede: | Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas , SP, Brasil |
| Assunto(s): | Neoplasias Leucemia linfoide Medula óssea |
Resumo
Aproximadamente 20% a 30% das crianças com leucemia linfóide aguda (LLA) sofrem recaída da doença. As células de LLA da recaída fazem parte da mesma população de células encontrada ao diagnóstico, porém apresentam maior resistência aos quimioterápicos e por isso, as crianças que recaem da doença dificilmente são curadas (sobrevida global estimada em 40%). Entender os mecanismos de resistência à quimioterapia parece ser fundamental para o aperfeiçoamento do tratamento da LLA da recaída assim como de pacientes novos. Contribuem para a ocorrência de recaídas tanto a resistência intrínseca das células leucêmicas quanto diferenças dos pacientes relacionadas à farmacodinâmica das drogas. Além disso, embora a resistência à quimioterapia seja em grande parte determinada por fatores intrínsecos às células leucêmicas, não há duvidas de que tais fatores, atuando nas células de LLA no seu local de origem, a medula óssea, devam ser modulados pelas interações leucemia-hospedeiro. De fato, a interação dos blastos leucêmicos com as células estromais da medula óssea têm um impacto positivo sobre a sobrevivência in vitro e resistência a drogas da LLA. Métodos modernos de análise da expressão gênica global abriram novas perspectivas para a identificação de genes e processos biológicos implicados na resistência a drogas. Os 'defeitos' intrínsecos (rearranjos cromossômicos, mutações, alterações epigenética) e os estímulos do meio externo (interação LLA-estroma) parecem coincidir em seus efeitos ao estimular a via de sobrevivência celular PI3K/AKT. Em trabalho preliminar identificamos uma serie de genes da LLA modulados pela interação com células do estroma da medula óssea. Além disso, sintetizamos e avaliamos inibidores da PI3K, identificamos os genes efetores da via PI3K em linhagens celulares de LLA e descrevemos a hiperativação dessa via nas LLA primária de linhagem T. Este projeto é composto por dois subprojetos e abrange o trabalho de tese de 4 alunos de doutorado. No primeiro subprojeto, propomos estudar a função dos genes IGFBP7, KCNN4 e GPR56 na resistência a drogas da LLA, no contexto da interação leucemia-estroma. No segundo propomos buscar mutações ativadoras de PI3K no receptor da IL-7 e suas Jak quinases, quantificar níveis de PIP3 em 100 casos prospectivos de LLA e identificar genes efetores da PI3K em células primárias de LLA, buscando associações entre esses dados e a evolução clínica dos pacientes. Além disso, pretendemos avaliar se a inibição da PI3K é capaz de sensibilizar a LLA aos quimioterápicos. (AU)