Avaliação longitudinal dos efeitos neuroprotetores e neurotróficos induzidos pelo lítio no transtorno bipolar: identificação de alvos clinicamente relevantes

• Processo: 09/14891-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2010
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2013
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Psiquiatria
• Pesquisador responsável: Rodrigo Machado-Vieira
• Beneficiário: Rodrigo Machado-Vieira
• Instituição Sede: Instituto de Psiquiatria Doutor Antonio Carlos Pacheco e Silva (IPq). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Claudia da Costa Leite ; Geraldo Busatto Filho ; Leda Leme Talib ; Maria Concepción García Otaduy ; Wagner Farid Gattaz
• Bolsa(s) vinculada(s): 11/13465-6 - Avaliação longitudinal dos efeitos neuroprotetores e neurotróficos induzidos pelo lítio no transtorno bipolar: identificação de alvos clinicamente relevantes, BP.IC; 10/16643-0 - Avaliação longitudinal dos efeitos neuroprotetores e neurotróficos induzidos pelo lítio no transtorno bipolar: identificação de alvos clinicamente relevantes, BP.JP
• Assunto(s): Biologia celular Transtornos mentais Depressão Transtorno bipolar Psicofarmacologia Plasticidade neuronal Neurobiologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: biologia celular | depressão | Neurobiologia dos Transtornos Psiquiatricos | Neuroplasticidade | Psicofarmacologia | transtorno bipolar | Pesquisa Translacional

Resumo

Os Transtornos de Humor são os quadros psiquiátricos mais prevalentes, apresentando alta morbidade e curso crônico e atingindo cerca de 10-15% da população geral. Alterações estruturais, funcionais e bioquímicas cerebrais relacionados à perda de mecanismos neuroprotetores e consequente estresse e atrofia celular têm sido amplamente descritas no Transtorno de Humor Bipolar (THB). Disfunção em marcadores associados a viabilidade neuronal em estudos por imagem, bem como disregulação na atividade mitocondrial e do retículo endoplasmático, e nos níveis de neurotrofinas têm sido descritas na doença. Entretanto, a relevância clínica destas alterações fisiopatológicas permanecem muito pouco estudadas. Lítio é o tratamento mais utilizado no THB, tanto na terapêutica de episódios maníacos e depressivos, bem como manutenção e prevenção de suicídio. Diversos estudos têm demonstrado obtenção de efeitos neuroprotetores e neurotróficos pelo uso do lítio em inúmeros alvos celulares e moleculares, porém a associação entre estes efeitos neuroprotetores e a comprovada eficácia terapêutica deste agente que prova este conceito também tem sido muito pouco estudada. Este projeto visa avaliar os níveis cerebrais de lítio através da utilização de espectroscopia (7Li-MRS), e a sua potencial associação com marcadores de viabilidade neuronal como o N-acetil-aspartato e mio-inositol (utilizando-se 1H-MRS), e marcadores periféricos relacionados a atividade mitocondrial e de retículo endoplasmático, regulação de cálcio intracelular e níveis de fatores neurotróficos, todos amplamente associados a disfunção na neuroplasticidade e neuroproteção descritas na fisiopatogenia do THB. Trinta pacientes com diagnóstico de THB pelo DSM-IV-TR divididos em dois grupos de acordo com idade e tempo de doença, apresentando sintomas hipomaníacos ou depressivos atuais iniciarão uso clínico de lítio em doses terapêuticas por seis semanas. Sendo um estudo longitudinal, objetiva avaliar a associação entre as variáveis bioquímicas e moleculares em estudo com a apresentação e melhora clínica pelo uso do lítio (avaliada através da aplicação semanal de escalas de depressão, mania e cognição). Busca prioritariamente identificar possíveis marcadores biológicos clinicamente relevantes no contexto da neuroproteção, tanto associados a estado, traço ou preditores de resposta ao uso do lítio. O pesquisador responsável tem trabalhado nesta área de pesquisa por dez anos, dos quais os últimos três e meio no Laboratory of Molecular Pathophysiology and Experimental Therapeutics do National Institute of Mental Health (NIMH-NIH), em Bethesda, EUA. Este projeto planeja estar interligado ao projeto CInAPCe, já aprovado pela Fapesp, O candidato está procurando criar condições para que se forme o "Centro de Pesquisa em Neuroplasticidade e Neuroproteção nos Transtornos Psiquiátricos" no Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (IPQ-HC-FMUSP). Sobretudo, os estudos em neuroproteção e neuroplasticidade têm contribuído para uma melhor compreensão das doenças psiquiátricas, e estudos translacionais buscando identificar possíveis alvos moleculares e celulares em neuroplasticidade associados à apresentação e resposta clínica são de extrema relevância para o melhor entendimento da fisiopatogenia e o desenvolvimento de novos e melhores tratamentos para o THB e outras doenças psiquiátricas devastadoras. (AU)

Publicações científicas

(18)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MACHADO-VIEIRA, R.; OTADUY, M. C.; ZANETTI, M. V.; DE SOUSA, R. T.; DIAS, V. V.; LEITE, C. C.; FORLENZA, O. V.; BUSATTO, G. F.; SOARES, J. C.; GATTAZ, W. F.. A Selective Association between Central and Peripheral Lithium Levels in Remitters in Bipolar Depression: A 3T-Li-7 Magnetic Resonance Spectroscopy Study. ACTA PSYCHIATRICA SCANDINAVICA, v. 133, n. 3, p. 214-220, MAR 2016. (05/56464-9, 09/14891-9)

MACHADO-VIEIRA, RODRIGO; ZANETTI, MARCUS V.; OTADUY, MARIA C.; DE SOUSA, RAFAEL T.; SOEIRO-DE-SOUZA, MARCIO G.; COSTA, ALANA C.; CARVALHO, ANDRE F.; LEITE, CLAUDIA C.; BUSATTO, GERALDO F.; ZARATE, JR., CARLOS A.; et al. Increased Brain Lactate During Depressive Episodes and Reversal Effects by Lithium Monotherapy in Drug-Naive Bipolar Disorder A 3-T H-1-MRS Study. Journal of Clinical Psychopharmacology, v. 37, n. 1, p. 40-45, FEB 2017. (09/14891-9)

TEIXEIRA, ANTONIO L.; DE SOUZA, RAFAEL T.; ZANETTI, MARCUS V.; BRUNONI, ANDRE R.; BUSATTO, GERALDO F.; ZARATE, JR., CARLOS A.; GATTAZ, WAGNER F.; MACHADO-VIEIRA, RODRIGO. Increased plasma levels of soluble TNF receptors 1 and 2 in bipolar depression and impact of lithium treatment. HUMAN PSYCHOPHARMACOLOGY-CLINICAL AND EXPERIMENTAL, v. 30, n. 1, p. 52-56, JAN 2015. (09/14891-9)

SOEIRO-DE-SOUZA, MARCIO GERHARDT; GOLD, PHILIP W.; BRUNONI, ANDRE R.; DE SOUSA, RAFAEL T.; ZANETTI, MARCUS V.; CARVALHO, ANDRE F.; GATTAZ, WAGNER FARID; MACHADO-VIEIRA, RODRIGO; TEIXEIRA, ANTONIO LUCIO. Lithium Decreases Plasma Adiponectin Levels in Bipolar Depression. Neuroscience Letters, v. 564, p. 111-114, APR 3 2014. (09/14891-9)

VALIENGO, LEANDRO L.; SOEIRO-DE-SOUZA, MARCIO G.; MARQUES, ANDREA H.; MORENO, DORIS H.; JURUENA, MARIO F.; ANDREAZZA, ANA CRISTINA; GATTAZ, WAGNER F.; MACHADO-VIEIRA, RODRIGO. Plasma cortisol in first episode drug-naive mania: Differential levels in euphoric versus irritable mood. Journal of Affective Disorders, v. 138, n. 1-2, p. 149-152, APR 2012. (09/14891-9)

GERMANN, JUERGEN; GOUVEIA, FLAVIA VENETUCCI; MARTINEZ, RAQUEL C. R.; ZANETTI, MARCUS VINICIUS; DE SOUZA DURAN, FABIO LUIS; CHAIM-AVANCINI, TIFFANY M.; SERPA, MAURICIO H.; CHAKRAVARTY, M. MALLAR; DEVENYI, GABRIEL A.. Fully Automated Habenula Segmentation Provides Robust and Reliable Volume Estimation Across Large Magnetic Resonance Imaging Datasets, Suggesting Intriguing Developmental Trajectories in Psychiatric Disease. BIOLOGICAL PSYCHIATRY-COGNITIVE NEUROSCIENCE AND NEUROIMAGING, v. 5, n. 9, p. 7-pg., 2020-09-01. (09/14891-9, 13/03905-4, 10/18672-7, 12/23796-2)

CHING, CHRISTOPHER R. K.; HIBAR, DERREK P.; GURHOLT, TIRIL P.; NUNES, ABRAHAM; THOMOPOULOS, SOPHIA I.; ABE, CHRISTOPH; AGARTZ, INGRID; BROUWER, RACHEL M.; CANNON, DARA M.; DE ZWARTE, SONJA M. C.; et al. What we learn about bipolar disorder from large-scale neuroimaging: Findings and future directions from theENIGMABipolar Disorder Working Group. Human Brain Mapping, JUL 2020. (10/18672-7, 12/23796-2, 13/03905-4, 09/14891-9)

CHING, CHRISTOPHER R. K.; HIBAR, DERREK P.; GURHOLT, TIRIL P.; NUNES, ABRAHAM; THOMOPOULOS, SOPHIA I.; ABE, CHRISTOPH; AGARTZ, INGRID; BROUWER, RACHEL M.; CANNON, DARA M.; DE ZWARTE, SONJA M. C.; et al. What we learn about bipolar disorder from large-scale neuroimaging: Findings and future directions from theENIGMABipolar Disorder Working Group. Human Brain Mapping, v. 43, n. 1, SI, p. 56-82, JAN 2022. (10/18672-7, 13/03905-4, 09/14891-9, 12/23796-2)

HIBAR, D. P.; WESTLYE, L. T.; DOAN, N. T.; JAHANSHAD, N.; CHEUNG, J. W.; CHING, C. R. K.; VERSACE, A.; BILDERBECK, A. C.; UHLMANN, A.; MWANGI, B.; et al. Cortical abnormalities in bipolar disorder: an MRI analysis of 6503 individuals from the ENIGMA Bipolar Disorder Working Group. MOLECULAR PSYCHIATRY, v. 23, n. 4, p. 932-942, APR 2018. (12/23796-2, 10/18672-7, 13/03905-4, 09/14891-9)

FAVRE, PAULINE; PAULING, MELISSA; STOUT, JACQUES; HOZER, FRANZ; SARRAZIN, SAMUEL; ABE, CHRISTOPH; ALDA, MARTIN; ALLOZA, CLARA; ALONSO-LANA, SILVIA; ANDREASSEN, OLE A.; et al. Widespread white matter microstructural abnormalities in bipolar disorder: evidence from mega- and meta-analyses across 3033 individuals. NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, v. 44, n. 13, p. 2285-2293, DEC 2019. (10/18672-7, 12/23796-2, 13/03905-4, 09/14891-9)

ZANETTI, MARCUS V.; OTADUY, MARIA C.; DE SOUSA, RAFAEL T.; GATTAZ, WAGNER F.; BUSATTO, GERALDO F.; LEITE, CLAUDIA C.; MACHADO-VIEIRA, RODRIGO. Bimodal Effect of Lithium Plasma Levels on Hippocampal Glutamate Concentrations in Bipolar II Depression: A Pilot Study. INTERNATIONAL JOURNAL OF NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, v. 18, n. 6, APR 2015. (13/03905-4, 09/14891-9)

LOCH, ALEXANDRE A.; ZANETTI, MARCUS V.; DE SOUSA, RAFAEL T.; CHAIM, TIFFANY M.; SERPA, MAURICIO H.; GATTAZ, WAGNER F.; TEIXEIRA, ANTONIO L.; MACHADO-VIEIRA, RODRIGO. Elevated neurotrophin-3 and neurotrophin 4/5 levels in unmedicated bipolar depression and the effects of lithium. PROGRESS IN NEURO-PSYCHOPHARMACOLOGY & BIOLOGICAL PSYCHIATRY, v. 56, p. 243-246, JAN 2 2015. (13/03905-4, 09/14891-9)

MACHADO-VIEIRA, RODRIGO; ZANETTI, MARCUS V.; DE SOUSA, RAFAEL T.; SOEIRO-DE-SOUZA, MARCIO G.; MORENO, RICARDO A.; BUSATTO, GERALDO F.; GATTAZ, WAGNER F.. Lithium efficacy in bipolar depression with flexible dosing: A six-week, open-label, proof-of-concept study. EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE, v. 8, n. 4, p. 1205-1208, OCT 2014. (09/14891-9)

DE SOUSA, RAFAEL T.; STRECK, EMILIO L.; FORLENZA, ORESTES V.; BRUNONI, ANDRE R.; ZANETTI, MARCUS V.; FERREIRA, GABRIELA K.; DINIZ, BRENO S.; PORTELA, LUIS V.; CARVALHO, ANDRE F.; ZARATE, JR., CARLOS A.; et al. Regulation of leukocyte tricarboxylic acid cycle in drug-naive Bipolar Disorder. Neuroscience Letters, v. 605, p. 65-68, SEP 25 2015. (09/14891-9)

DE SOUSA, RAFAEL T.; ZANETTI, MARCUS V.; TALIB, LEDA L.; SERPA, MAURICIO H.; CHAIM, TIFFANY M.; CARVALHO, ANDRE F.; BRUNONI, ANDRE R.; BUSATTO, GERALDO F.; GATTAZ, WAGNER E.; MACHADO-VIEIRA, RODRIGO. Lithium increases platelet serine-9 phosphorylated GSK-3 beta levels in drug-free bipolar disorder during depressive episodes. JOURNAL OF PSYCHIATRIC RESEARCH, v. 62, p. 78-83, MAR 2015. (09/14891-9)

MACHADO-VIEIRA, RODRIGO; ZANETTI, MARCUS V.; TEIXEIRA, ANTONIO L.; UNO, MIYUKI; VALIENGO, LEANDRO L.; SOEIRO-DE-SOUZA, MARCIO G.; OBA-SHINJO, SUELI M.; DE SOUSA, RAFAEL T.; ZARATE, JR., CARLOS. A.; GATTAZ, WAGNER F.; et al. Decreased AKT1/mTOR pathway mRNA expression in short-term bipolar disorder. European Neuropsychopharmacology, v. 25, n. 4, p. 468-473, APR 2015. (09/14891-9)

DE SOUSA, RAFAEL T.; ZANETTI, MARCUS V.; BUSATTO, GERALDO F.; MOURO, MARGARET G.; ZARATE, JR., CARLOS A.; GATTAZ, WAGNER F.; HIGA, ELISA M.; MACHADO-VIEIRA, RODRIGO. Lithium increases nitric oxide levels in subjects with bipolar disorder during depressive episodes. JOURNAL OF PSYCHIATRIC RESEARCH, v. 55, p. 96-100, AUG 2014. (09/14891-9)

JONES, GREGORY; RONG, CAROLA; VECERA, COURTNEY M.; GURGUIS, CHRISTOPHER, I; CHUDAL, ROSHAN; KHAIROVA, RUSHANIYA; LEUNG, EDISON; RUIZ, ANA C.; SHAHANI, LOKESH; ZANETTI, MARCUS, V; et al. The role of lithium treatment on comorbid anxiety symptoms in patients with bipolar depression. Journal of Affective Disorders, v. 308, p. 5-pg., 2022-04-13. (09/14891-9)