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Enzimas lisossomais, metaloproteinases e proteoglicanos em Diabetes mellitus

Processo: 10/16022-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de dezembro de 2010 - 30 de novembro de 2012
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Yara Maria Corrêa da Silva Michelacci
Beneficiário:Yara Maria Corrêa da Silva Michelacci
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Ivarne Luis dos Santos Tersariol ; Jair Adriano Kopke de Aguiar
Assunto(s):Angiopatias diabéticas  Diabetes mellitus  Albuminúria  Metaloproteinases da matriz  Proteoglicanas 

Resumo

Microangiopatias são características do Diabetes mellitus, com espessamento da membrana basal microvascular e perda da função normal do leito capilar. Embora essas alterações afetem todos os tecidos, muitos estudos concentram-se no rim porque o glomérulo contém membrana basal capilar abundante e concentrada, e também porque uma das consequências mais graves e frequentes do Diabetes mellitus é a nefropatia diabética. Albuminúria progressiva caracteriza a nefropatia diabética, e ocorre espessamento da membrana basal glomerular e expansão da matriz mesangial. As concentrações dos proteoglicanos de dermatam e condroitim sulfato, mas não de heparam sulfato, estão aumentadas, especialmente no glomérulo. Paradoxalmente, a excreção urinária de glicosaminoglicanos e de outros polissacarídeos sulfatados está muito diminuída no diabetes, sendo esta alteração muito precoce no desenvolvimento da doença. Este aparente paradoxo - aumento na excreção urinária de albumina e queda na excreção de polissacarídeos sulfatados - sugere diferentes vias de excreção para essas macromoléculas, talvez com a participação de células. O conceito tradicional é que a albuminúria se deve a lesões na barreira glomerular, praticamente impermeável. No entanto, trabalhos recentes têm sugerido que essa barreira é imperfeita, de modo que o glomérulo é muito mais permeável do que se pensava à albumina. As células dos túbulos proximais reabsorvem a maior parte da albumina filtrada, retornando intacta à circulação. Uma pequena parte sofre degradação lisossomal, e os peptídeos são exocitados no lúmen tubular e excretados. Portanto, a albuminúria seria muito mais uma doença tubular do que glomerular. Em condições normais, as macromoléculas da matriz extracelular são substratos de metaloproteinases e glicosidases neutras, e os produtos de degradação parcial são endocitados e totalmente degradados nos lisossomos. No Diabetes mellitus, as importantes alterações na composição e na organização da matriz extracelular do rim, bem como as mudanças no padrão de excreção urinária de macromoléculas, sugerem que também ocorram mudanças na expressão e na atividade de enzimas lisossomais e de metaloproteinases e glicosidases da matriz extracelular. O objetivo do presente projeto é investigar esta hipótese. Possíveis alterações na expressão (mRNA e proteína) e na atividade de enzimas lisossomais (catepsinas, glicosidases e sulfatases) e de metaloproteinases serão investigadas em rim e fígado de rato durante a fase aguda do diabetes mellitus (10 dias e 30 dias). Serão estudados, também, os proteoglicanos de matriz presentes nos tecidos. Este estudo permitirá avançar o conhecimento sobre o metabolismo e o turnover dos componentes da matriz extracelular no diabetes mellitus. Além disso, poderá levar à sugestão de novos alvos para a profilaxia e o tratamento da nefropatia em diabéticos. (AU)

Publicações científicas (6)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
NEUENSCHWANDER, HENRIQUE M.; MOREIRA, JULIANA J.; VENDRUSCOLO, CYNTHIA P.; FULBER, JOICE; SEIDEL, SARAH R. T.; MICHELACCI, YARA M.; BACCARIN, RAQUEL Y. A. Hyaluronic acid has chondroprotective and joint-preserving effects on LPS-induced synovitis in horses. Journal of Veterinary Science, v. 20, n. 6 NOV 2019. Citações Web of Science: 0.
DA CUNHA, ANDRE L.; AGUIAR, JAIR A. K.; CORREA DA SILVA, FLAVIO S.; MICHELACCI, YARA M. Do chondroitin sulfates with different structures have different activities on chondrocytes and macrophages?. International Journal of Biological Macromolecules, v. 103, p. 1019-1031, OCT 2017. Citações Web of Science: 8.
PERES, GIOVANI B.; SCHOR, NESTOR; MICHELACCI, YARA M. Impact of high glucose and AGEs on cultured kidney-derived cells. Effects on cell viability, lysosomal enzymes and effectors of cell signaling pathways. Biochimie, v. 135, p. 137-148, APR 2017. Citações Web of Science: 4.
DA CUNHA, ANDRE LUIZ; DE OLIVEIRA, LUIZ GUSTAVO; MAIA, LENIZE FERNANDES; CAPPA DE OLIVEIRA, LUIZ FERNANDO; MICHELACCI, YARA M.; DE AGUIAR, JAIR ADRIANO K. Pharmaceutical grade chondroitin sulfate: Structural analysis and identification of contaminants in different commercial preparations. Carbohydrate Polymers, v. 134, p. 300-308, DEC 10 2015. Citações Web of Science: 12.
PERES, G. B.; JULIANO, M. A.; AGUIAR, J. A. K.; MICHELACCI, Y. M. Streptozotocin-induced diabetes mellitus affects lysosomal enzymes in rat liver. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, v. 47, n. 6, p. 452-460, Jun. 2014. Citações Web of Science: 2.
PERES, GIOVANI B.; JULIANO, MARIA A.; SIMOES, MANUEL J.; MICHELACCI, YARA M. Lysosomal enzymes are decreased in the kidney of diabetic rats. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE, v. 1832, n. 1, p. 85-95, JAN 2013. Citações Web of Science: 18.

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