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Mecanismos presinapticos envolvidos na liberação dos neurotransmissores colinérgico e GABAérgico no sistema nervoso central do camundongo mdx: análise da modulação nicotínica em animais

Processo: 10/51344-3
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de dezembro de 2010 - 28 de fevereiro de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Caden Souccar
Beneficiário:Caden Souccar
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Distrofia muscular de Duchenne  Sistema nervoso central  Neurotransmissores  Receptores de GABA  Receptores nicotínicos 

Resumo

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma miopatia progressiva e recessiva, causada por mutação do gene da distrofina, uma proteína envolvida na estabilização do sarcolema, na regulação do receptor nicotínico (nAChR) muscular e na sinalização intracelular. A falta de distrofina no sistema nervoso central (SNC) produz atrofia cerebral, alterações estruturais neuronais e da transmissão sináptica associadas a déficits cognitivos e de memória em pacientes com DMD e no camundongo distrófico (mdx). Estudos anteriores deste laboratório mostraram alterações quantitativas dos nAChRs neuronais a7 e a4b2 no hipocampo do camundongo mdx, região rica em distrofina e envolvida no processamento da memória (Souccar et al., 2007). Recentemente mostramos que as alterações do número de nAChRs são acompanhadas por alterações da liberação do neurotransmissor colinérgico, indicando comprometimento da neurotransmissão nicotínica central (Proc. FAPESP 2007/02536-4). Prosseguindo com esses estudos, o objetivo deste projeto é avaliar os mecanismos présinápticos envolvidos na liberação dos neurotransmissores colinérgico e GABAérgico e sua modulação nicotínica no cérebro de camundongos normais e mdx, visando uma possível correlação corn o déficit cognitivo e de memória descritos na DMD e no mdx. Os estudos serão desenvolvidos em sinaptossomas de regiões cerebrais ricas em distrofina (córtex, hipocampo e cerebelo) de camundongos normais e mdx, jovens (4 meses) e adultos (12 meses), e consistirá de: 1) Medidas do efluxo de [3H]-ACh, basal e estimulado, de sinaptossomas das três regiões cerebrais dos diferentes grupos animais; 2) Medidas do efluxo basal e estimulado de [3H]-GABA de sinaptossomas das mesmas regiões cerebrais de camundongos normais e mdx; 3) Análises da modulação présináptica nicotínica da liberação de [3H]-ACh e [3H]-GABA de sinaptossomas das três regiões, na presença de agonistas e antagonistas nicotïnicos dos nAChRs a7 e a4b2; 4) Determinações das atividades das enzimas associadas A. síntese de GABA (GAD65 e GAD67) em homogenatos das três regiões cerebrais de camundongos controles e mdx; 5) Análises dos mecanismos de captação de ACh e GABA e quantificação, por imunodetecção, dos transportadores vesiculares de ACh (VAChT) e de GABA (VGAT), e de proteínas sinópticas (sinapsinas, SV2A, sinaptofisina) em sinaptossomas das três regiões cerebrais dos mesmos grupos animais. Este projeto está vinculado a dois trabalhos de Mestrado, um bolsista da FAPESP (Processo 2008/56023-0) e um bolsista da CAPES. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PEREIRA DA SILVA, JANYERSON DANNYS; CAMPOS, DIEGO VANNUCCI; NOGUEIRA-BECHARA, FABIANA MOREIRA; STILHANO, ROBERTA SESSA; HAN, SANG WON; SINIGAGLIA-COIMBR, RITA; LIMA-LANDMAN, MARIA TERESA R.; LAPA, ANTONIO JOSE; SOUCCAR, CADEN. Altered release and uptake of gamma-aminobutyric acid in the cerebellum of dystrophin-deficient mice. NEUROCHEMISTRY INTERNATIONAL, v. 118, p. 105-114, SEP 2018. Citações Web of Science: 2.
ROSEGUINI, BRUNO T.; SILVA, LEONARDO M.; POLOTOW, TATIANA G.; BARROS, MARCELO P.; SOUCCAR, CADEN; HAN, SANG W. Effects of N-acetylcysteine on skeletal muscle structure and function in a mouse model of peripheral arterial insufficiency. JOURNAL OF VASCULAR SURGERY, v. 61, n. 3, p. 777-786, MAR 2015. Citações Web of Science: 8.
PARAMES, S. F.; COLETTA-YUDICE, E. D.; NOGUEIRA, F. M.; DE SOUSA, M. B. NERING; HAYASHI, M. A.; LIMA-LANDMAN, M. T. R.; LAPA, A. J.; SOUCCAR, C. ALTERED ACETYLCHOLINE RELEASE IN THE HIPPOCAMPUS OF DYSTROPHIN-DEFICIENT MICE. Neuroscience, v. 269, p. 173-183, JUN 6 2014. Citações Web of Science: 9.

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