SMolBNet 2.0: estudos funcionais e estruturais de proteína-cinases envolvidas em câncer e doenças negligenciadas, visando ao desenvolvimento de novos inibidores

• Processo: 10/51730-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2011
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2012
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Jörg Kobarg
• Beneficiário: Jörg Kobarg
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Neoplasias
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Bioensaios | Cancer | Estrutura De Proteinas | Funcao De Proteinas | Leishmania Brasiliense | Proteina Cinases

Resumo

Proteína-cinases (PKs) são proteínas reguladoras envolvidas em praticamente todos os aspectos funcionais das células, principalmente em vias de sinalização. O genoma humano codifica para mais de 500 PKs (2% do genoma humano) e a maioria deles podem ser afetadas por mutações que podem causar ou contribuir para doenças humanas como o câncer. Baseado nisso e pelo recente sucesso de alguns inibidores de PKs em testes clínicos, as PKs são hoje consideradas um dos alvos mais atrativos para o desenvolvimento de inibidores específicos. Este projeto tem como foco os estudos relacionados à função e estrutura de PKs humanas e de organismos parasitas visando o desenvolvimento de inibidores com potencial para testes pre-clínicos e clínicos. Para isso também será investido no desenvolvimento de bioensaios in vitro e in vivo para testes em larga escala de inibidores a partir de bibliotecas de compostos de origem diversa (comerciais, sintéticos e produtos naturais). Os alvos iniciais de PKs incluem principalmente PKs inéditas da família NEK/NIMA humanas e de parasitas. As NEK-cinases estão envolvidas na regulação do ciclo celular e vários estudos demonstraram que elas têm sua expressão e/ou atividade alteradas em certos tipos de câncer, classificando-as assim como bons alvos potenciais de inibidores visando ao combate de células cancerígenas. Além do fato de que as NEKs humanas foram até então pouco estudadas ou exploradas como alvos; seus ortólogos de parasitas como de Trypanosoma cruzi e Leishmania ssp. foram até então virtualmente ignoradas. Estudos recentes tem demonstrado que as NEK-cinases desses protozoários são essenciais para sua viabilidade durante a infecção e sua similaridade é baixa com a homólogas humanas, o que as torna atrativos alvos para busca e desenho de fármacos. Isso nos coloca numa situação ideal onde eventuais inibidores podem ser paralelamente explorados em bioensaios com células tumorais humanas e em bioensaios com culturas de parasitas. (AU)

Publicações científicas

(9)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MORAIS, MARIANA A. B.; GIUSEPPE, PRISCILA O.; SOUZA, TATIANA A. C. B.; CASTRO, HELENA; HONORATO, RODRIGO V.; OLIVEIRA, PAULO S. L.; NETTO, LUIS E. S.; TOMAS, ANA M.; MURAKAMI, MARIO T.. Calcium and magnesium ions modulate the oligomeric state and function of mitochondrial 2-Cys peroxiredoxins in Leishmania parasites. Journal of Biological Chemistry, v. 292, n. 17, p. 7023-7039, APR 28 2017. (15/05851-4, 11/10248-4, 10/51730-0, 12/24134-3)

VIEIRA, PLINIO SALMAZO; DE GIUSEPPE, PRISCILA OLIVEIRA; CAVALCANTE DE OLIVEIRA, ARTHUR HENRIQUE; MURAKAMI, MARIO TYAGO. The role of the C-terminus and Kpn loop in the quaternary structure stability of nucleoside diphosphate kinase from Leishmania parasites. Journal of Structural Biology, v. 192, n. 3, p. 336-341, DEC 2015. (11/20569-2, 10/03761-4, 07/06755-2, 11/24178-8, 10/51730-0)

MORAIS, MARIANA A. B.; GIUSEPPE, PRISCILA O.; SOUZA, TATIANA A. C. B.; ALEGRIA, THIAGO G. P.; OLIVEIRA, MARCOS A.; NETTO, LUIS E. S.; MURAKAMI, MARIO T.. How pH Modulates the Dimer-Decamer Interconversion of 2-Cys Peroxiredoxins from the Prx1 Subfamily. Journal of Biological Chemistry, v. 290, n. 13, p. 8582-8590, MAR 27 2015. (11/10248-4, 10/51730-0, 12/24134-3)

MELO-HANCHUK, TALITA D.; SLEPICKA, PRISCILA FERREIRA; MEIRELLES, GABRIELA VAZ; BASEI, FERNANDA LUISA; LOVATO, DIOGO VENTURA; GRANATO, DANIELA CAMPOS; PAULETTI, BIANCA ALVES; DOMINGUES, ROMENIA RAMOS; PAES LEME, ADRIANA FRANCO; PELEGRINI, ALESSANDRA LUIZA; et al. NEK1 kinase domain structure and its dynamic protein interactome after exposure to Cisplatin. SCIENTIFIC REPORTS, v. 7, JUL 14 2017. (10/51730-0)

BASEI, FERNANDA LUISA; MEIRELLES, GABRIELA VAZ; RIGHETTO, GERMANNA LIMA; DOS SANTOS MIGUELETI, DEIVID LUCAS; COSTA SMETANA, JULIANA HELENA; KOBARG, JOERG. New interaction partners for Nek4.1 and Nek4.2 isoforms: from the DNA damage response to RNA splicing. PROTEOME SCIENCE, v. 13, FEB 26 2015. (10/51730-0, 08/57906-3)

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VIEIRA, PLINIO SALMAZO; CAMPOS BRASIL SOUZA, TATIANA DE ARRUDA; HONORATO, RODRIGO VARGAS; ZANPHORLIN, LETICIA MARIA; SEVERIANO, KELVEN ULISSES; ROCCO, SILVANA APARECIDA; CAVALCANTE DE OLIVEIRA, ARTHUR HENRIQUE; CORDEIRO, ARTUR TORRES; LOPES OLIVEIRA, PAULO SERGIO; DE GIUSEPPE, PRISCILA OLIVEIRA; et al. Pyrrole-indolinone SU11652 targets the nucleoside diphosphate kinase from Leishmania parasites. Biochemical and Biophysical Research Communications, v. 488, n. 3, p. 461-465, JUL 1 2017. (11/20569-2, 10/03761-4, 07/06755-2, 11/24178-8, 10/51730-0)

MELO-HANCHUK, TALITA DINIZ; SLEPICKA, PRISCILA FERREIRA; PELEGRINI, ALESSANDRA LUIZA; MARTINS MENCK, CARLOS FREDERICO; KOBARG, JORG. NEK5 interacts with topoisomerase II beta and is involved in the DNA damage response induced by etoposide. Journal of Cellular Biochemistry, v. 120, n. 10, p. 16853-16866, OCT 2019. (14/15982-6, 17/03489-1, 10/51730-0, 15/06458-4, 10/16831-0, 10/15262-2)

DE SOUZA, EDMARCIA ELISA; HEHNLY, HEIDI; PEREZ, ARINA MARINA; MEIRELLES, GABRIELA VAZ; COSTA SMETANA, JULIANA HELENA; DOXSEY, STEPHEN; KOBARG, JOERG. Human Nek7-interactor RGS2 is required for mitotic spindle organization. CELL CYCLE, v. 14, n. 4, p. 656-667, FEB 15 2015. (10/51730-0)