Impacto da expressão de fatores relacionados à hipóxia (HIF1A e VEGF), metabolismo lipídico (LXRA, LXRB e PPARG) e infiltrado inflamatório em tumores de cólon estádio clínico II e III

• Processo: 10/18843-6
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de fevereiro de 2011 - 31 de janeiro de 2013
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
• Pesquisador responsável: Ademar Lopes
• Beneficiário: Ademar Lopes
• Instituição-sede: Hospital A C Camargo. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesq. associados: Adriano Carneiro da Costa
• Assunto(s): Neoplasias colorretais Hipóxia Neovascularização patológica Sobrevida Receptores X do fígado

Resumo

Avanços significativos têm sido feitos no estudo do câncer de cólon durante os últimos anos. Uma compreensão mais profunda da base molecular para esta doença, juntamente com o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas, alterou drasticamente a maneira como os pacientes são conduzidos. O fator prognóstico isolado mais importante para esses tumores é o estadiamento. Iremos estudar em nosso trabalho fatores prognosticos ainda nao relatados na literatura, como infiltrado inflamatorio, hipoxemia e receptores especificos do metabolismo lipidico em câncer de colon estádio II e III.Nao iremos estudar os estadios I e IV, devido mudanças da forma de tratamento destes tumores nos ultimos anos, com isso irá interferir nos resultados obtidos para esses marcadores biologicos. A condição de hipóxia do microambiente tumoral acarreta ativação de um fator denominado HIF1 (Hypoxia inducible factor-1). O HIF1 é um heterodímero composto de duas unidades, HIF1 alfa (HIF1A) e HIF1 beta (HIF1B). O HIF1 é um importante regulador de transcrição envolvido com controle do metabolismo energético e da adaptação ao estresse celular causada pela deficiência de oxigênio. Níveis reduzidos de oxigênio celular são um sinal chave para a indução de angiogênese, e um dos principais fatores angiogênicos regulados pela hipóxia é o VEGF (vascular endothelial growth factor). HIF1A ativa a expressão do gene do VEGF. HIF1A e VEGF são reguladores importantes da angiogênese. O conhecimento da associação da biologia do tumor com características clínicas é fundamental para o desenvolvimento da terapia anti-angiogênica. Os PPARs são receptores nucleares que antagonizam a atividade de transcrição de fatores envolvidos na inflamação e imunidade, tais como o fator nuclear KB, a proteína ativadora-1 (AP1) e o fator nuclear de células T (NFAT). Três diferentes isotipos de PPAR já foram identificados: PPARA, PPARD/PPARB e PPARG. O PPARG é expresso por monócitos, macrófagos, células T, células dendríticas, músculo esquelético, adipócitos, e células do epitélio gastrointestinal e está envolvida em vários processos, incluindo homeostase de lipídios e glicose, inflamação e diferenciação de adipócitos.Como os PPARs (peroxisome proliferator activated receptor) compõem uma família de receptores nucleares envolvidos na regulação da resposta imune, são potenciais alvos terapêuticos para o cancer de colon. Os níveis de PPAR modulam a inflamação e desencadeiam ações antiproliferativas e pró-apoptóticas em células epiteliais, no entanto, é abundantemente expresso em células de câncer do cólon. Os LXR (Liver X Receptors) são receptores hormonais nucleares e estão relacionados ao metabolismo lipídico, sendo ativados por intermediários da síntese do colesterol. Eles regulam o metabolismo do colesterol e dos ácidos graxos, e se apresentam sob duas formas LXR alfa (LXRA) e beta (LXRB). Estão envolvidos na homeostase do colesterol, atuando diretamente no seu metabolismo, evitando a sua sobrecarga no meio intracelular. São reguladores chave no armazenamento de energia através dos ácidos graxos e trigliccerídeos no tecido adiposo e fígado, onde são altamente expressos. Os LXRs atuam das seguintes formas: 1. inibição da absorção intestinal do colesterol; 2. promoção da incorporação do colesterol em lipoproteínas de alta densidade; 3. estímulo do transporte reverso do colesterol dos tecidos periféricos para o fígado; e 4. ativação da conversão do colesterol em sais biliares no fígado.Além de atuarem no metabolismo do colesterol.Os receptores LXRs surgem como importantes reguladores da resposta inflamatória inata, agindo na liberação de IL e TNF pelos macrófagos. Alguns estudos mostram diminuição do crescimento tumoral em câncer de mama e próstata quando se usou agonista sintéticos de LXRs, os quais promoviam apoptose da células tumorais. Não existem trabalhos na literatura relacionando câncer de cólon e receptores LXRs. (AU)