Estudo da regulação do NF-kB no carcinoma renal metastático após terapia gênica com endostatina

• Processo: 10/18969-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2011
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2013
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Maria Helena Bellini Marumo
• Beneficiário: Maria Helena Bellini Marumo
• Instituição Sede: Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (IPEN). Secretaria de Desenvolvimento Econômico (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Oncologia Neoplasias renais Carcinoma de células renais Fator de transcrição AP-1
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Endostatina | NF-kB | terapia genica | Tumor renal | Oncologia

Resumo

O carcinoma de células renais (CCR) representa, aproximadamente, 2 a 3% dos tumores malignos humanos e o mais agressivo dos tumores urológicos. O subtipo mais frequente de CCR é o de células claras (CCRcc). A maioria dos pacientes com CCRcc possui mutação no gene supressor tumoral de von Hippel-Lindau (VHL) que resulta em um aumento da transcrição de vários fatores angiogênicos. O fator de transcrição KB (NF-KB) tem um papel crítico no controle de muitos processos biológicos. O NF-KB é um elemento chave na resposta celular ás mudanças micro-ambientais. No CCR, o aumento da atividade do NF-kB correlaciona-se com o aumento de marcadores de angiogenese e apoptose tais como, VEGF, EGFR, bcl-2 e p53 e com o desenvolvimento e progressão do CCR. A endostatina (ES) é um inibidor endógeno da angiogênese. In vitro, ela inibe a proliferação, migração e estimula a apoptose de células endoteliais. In vivo, inúmeros trabalhos têm comprovado a eficácia da ES no tratamento de diversos tipos tumorais. A terapia gênica pode ser definida como a transferência de material genético visando o tratamento de patologias hereditárias ou adquiridas. Vetores virais, em especial os retrovírus, vêm sendo amplamente utilizados em ensaios clínicos. Nossos resultados revelaram o potencial da terapia gênica com a ES no tratamento do CCR metastático (CCRm). Ensaios realizados com camundongos com CCRm mostraram que o tratamento com a ES promoveu alterações significativas no microambiente tumoral tais como, a redução do endotélio vascular, apoptose e aumento significativo da resposta inflamatória. A sua conjugação com a interleucina-2 (IL-2) parenteral, promoveu um aumento modesto, porém significativo, na sobrevida dos animais. Nosso desafio é encontrar opções de conjugação terapêutica para a terapia gênica com ES, que resultem em ganhos mais expressivos na sobrevida dos animais. A estratégia a ser adotada é o estudo das alterações do microambiente tumoral após o tratamento com a ES e, com isso, encontrar métodos mais eficientes para desestabilizá-lo. Avaliaremos, desta forma, a possível modulação da sinalização do NF-KB nas células Renca dos nódulos metastáticos dos animais tratados com ES, pois acreditamos que o conhecimento advindo desse estudo, somado aos obtidos nas nossas pesquisas em andamento, trará informações relevantes sobre a biologia celular do carcinoma renal metastático e também, subsídios para a escolha de novas combinações terapêuticas com ES. (AU)

Publicações científicas

(4)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

BRAGA, MARINA DE SOUZA; DA SILVA PAIVA, KATIUCIA BATISTA; FOGUER, KAREN; BARBOSA CHAVES, KAREN CRISTINA; LIMA, LARISSA DE SA; SCAVONE, CRISTOFORO; BELLINI, MARIA HELENA. Involvement of the NF-kappa B/p50/Bcl-3 complex in response to antiangiogenic therapy in a mouse model of metastatic renal cell carcinoma. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 68, n. 7, p. 873-879, SEP 2014. (10/18969-0)

BRAGA, MARINA SOUZA; TURACA, THIAGO LAURO; FOGUER, KAREN; BARBOSA CHAVES, KAREN CRISTINA; PESQUERO, JOAO BOSCO; CHAMMAS, ROGER; SCHOR, NESTOR; BELLINI, MARIA HELENA. Vascular endothelial growth factor as a biomarker for endostatin gene therapy. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 67, n. 6, p. 511-515, JUL 2013. (10/18969-0)

BRAGA, MARINA DE SOUZA; CHAVES, KAREN BARBOSA; CHAMMAS, ROGER; SCHOR, NESTOR; BELLINI, MARIA HELENA. Endostatin neoadjuvant gene therapy extends survival in an orthotopic metastatic mouse model of renal cell carcinoma. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 66, n. 4, p. 237-241, JUN 2012. (10/18969-0)

BARBOSA CHAVES, KAREN CRISTINA; TURACA, LAURO THIAGO; PESQUERO, JOAO BOSCO; MENNECIER, GREGORY; ZAIDAN DAGLI, MARIA LUCIA; CHAMMAS, ROGER; SCHOR, NESTOR; BELLINI, MARIA HELENA. Fibronectin expression is decreased in metastatic renal cell carcinoma following endostatin gene therapy. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 66, n. 6, p. 464-468, SEP 2012. (09/12518-9, 10/18969-0)