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Desenvolvimento de candidatos a fármacos para o tratamento da doença de Alzheimer. I. Investigação de quelantes de metais como agentes inibidores da agregação do peptídeo beta-amilóide; II. Desenvolvimento de híbridos da tacrina e ibuprofeno

Processo: 10/20861-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2011 - 31 de março de 2013
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Wanda Pereira Almeida
Beneficiário:Wanda Pereira Almeida
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Química farmacêutica  Doença de Alzheimer  Amiloide  Ligantes  Tacrina  Ibuprofeno 

Resumo

Doenças neurodegenerativas são um grupo de patologia bastante enigmático e um dos capítulos mais problemáticos em biomedicina. As patologias que compartilham esta característica multifatorial são, dentre outras, a doença de Alzheimer (DA), Parkinson, Huntington, e esclerose amiotrópica lateral. A DA caracteriza-se por um distúrbio progressivo da memória e de outras funções cognitivas. O presente projeto refere-se ao desenvolvimento de candidatos a fármacos para a DA. Ele está dividido em dois subprojetos, de acordo com a estratégia utilizada. No primeiro, apresentamos uma proposta para o uso de quelantes de metais conhecidos como agentes inibidores da agregação do peptídeo b-amiloide, ou seja, é um projeto que considera a hipótese amiloidogênica na DA. O processo de agregação das fibrilas do peptídeo b-amiloide (Ab42), é dependente de metais, particularmente Cu2+ e Zn2+, cujos níveis são bastante elevados no SNC, em cérebros de DA. Aqui, propomos a investigação do tiabendazol e três agentes antimicrobianos conhecidos por sua propriedade complexante destes metais. Este subprojeto teve início recentemente em nosso laboratório e faz parte de uma dissertação de Mestrado e uma tese de Doutorado em andamento. A outra parte do projeto, explora outra estratégia no desenvolvimento de fármacos para a DA, que são os inibidores da acetilcolinesterase. A nossa proposta se baseia nos desenvolvimento de ligantes para os dois sítios ligantes da acetilcolinesterase: o catalítico, responsável pela hidrólise da acetilcolina, principal neurotransmissor envolvido nas funções cognitivas, e o periférico, relacionado à orientação da formação das fibrilas de b-amiloide, funcionando como uma "chaperona". Assim, propomos o desenvolvimento de agentes do tipo dual binding ligands, baseados na estrutura da tacrina e do ibuprofeno, ajustando-se o espaçador através de estudos de docking e modelagem molecular. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
HUBER, PAULA C.; REIS, GABRIELLA P.; AMSTALDEN, MARIA C. K.; LANCELLOTTI, MARCELO; ALMEIDA, WANDA P. Synthesis, spectroscopic characterizations and antimicrobial activity of copper and zinc complexes of levofloxacin, ciprofloxacin and 3-carboxy-4-quinolone. Polyhedron, v. 57, p. 14-19, JUL 2 2013. Citações Web of Science: 12.
OLIVEIRA, F. L.; HUBER, P. C.; ALMEIDA, W. P.; SABINO, J. R.; APARICIO, R. Tris[2-(1,3-thiazol-2-yl-kappa N)-1H-benzimidazole-kappa N-3]zinc(II) dinitrate ethanol hemisolvate monohydrate at 100 K. ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION C-CRYSTAL STRUCTURE COMMUNICATIONS, v. 69, n. 2, p. 119+, FEB 2013. Citações Web of Science: 0.

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