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Modulação da glutamina sobre a via de sinalização do fator nuclear kappa b (NF-kB) em macrófagos peritoniais em um modelo murinico protéico de desnutrição proteico-energetica

Processo: 10/51921-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2011 - 31 de março de 2013
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
Pesquisador responsável:Ricardo Ambrósio Fock
Beneficiário:Ricardo Ambrósio Fock
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Desnutrição proteico-calórica  Citocinas  Fatores de transcrição  Glutamina  Macrófagos 

Resumo

A desnutrição protéica e protéico-energética (DPE) é o tipo mais frequente de desnutrição, estimando-se que mais de 30% da humanidade sofre de algum grau de desnutrição sendo mais encontrada em crianças, idosos, pacientes portadores de neoplasias, doenças crônicas ou sob quimioterapia (WAITZBERG, et al., 1999; MARCOS; 2000; WHO, 2000; GADDUCCI, et al., 2001; AKNER e CEDERHOLM, 2001; NOVA, et al., 2002; KEUSCH, 2003). O binômio desnutrição-infecção pode ser visto sob dois aspectos: a desnutrição alterando os mecanismos de defesa do indivíduo e a infecção agravando o estado carencial previamente instalado ou ainda, a doença desencadeando-o (BEISEL, 1984; KEUSCH, et al., 1986; POWANDA e BEISEL, 2003; SCRIMSHAW, 2003). Nessas condições a desnutrição pode facilitar a invasão do agente, favorecer sua proliferação no organismo, facilitar infecções secundárias e modificar o curso e a evolução da enfermidade (LAMUS, 1975; BRUNDTLAND, 2000). Dados da literatura e do nosso grupo, evidenciam que a desnutrição compromete órgãos linfo-hemopoéticos, e modifica a resposta imune. Nossos trabalhos demonstram alterações estruturais e ultra-estruturais da medula óssea, baço e timo; alterações funcionais como redução da migração celular, do espraiamento, fagocitose, atividade bactericida e fungicida bem como alterações na produção de espécies reativas do oxigênio ((CHANDRA., 1991; KEUSCH, 1994; BORELLI, et al., 1995; NARDINELLI e BORELLI, 2001; BRIASSOULIS, et al., 2001; VITURI, et al., 2001) e nitrogênio (FOCK, et aI., 2003). Nossos dados também revelam que macrófagos de animais desnutridos apresentam menor capacidade em sintetizar citocinas pró-inflamatórias, TNF-α, IL-1α, IL-1ß e IL-6 quando estimulados com lipopolissacarídeos (LPS) (FOCK, et al., 2007) Dados preliminares revelam que esses animais apresentam menor concentração de glutamina sérica (dados ainda não publicados), sendo que macrófagos apresentam papel chave tanto na resposta imune inespecífica, quanto adquirida, e apresentam alta 'taxa de utilização do aminoácido glutamina, que é fundamental para o fornecimento de energia e nitrogênio. A ativação de macrófagos in vitro por LPS acarreta em aumento da síntese de RNA mensageiro, a qual é mantida pelo aminoácido glutamina, que atua como precursor de bases nitrogenadas. O aumento do processo de transcrição de proteínas secretárias, como citocinas, por macrófagos, permite a modulação das respostas imune e inflamatória. Nesse contexto verifica-se que o metabolismo da glutamina em macrófagos é essencial para a síntese do fator de necrose tumoral (TNF)-α e de interleucinas (IL), como IL-1, IL-6 e IL-8, sendo a síntese dessas citocinas dependente da concentração extracelular de glutamina (WALLACE e KEAST, 1992; YASSAD et al., 1997). Todavia, os mecanismos' moleculares de ação da glutamina em macrófagos ativados, decorrente de processos infecciosos e inflamatórios, não estão elucidados. Uma vez que a ativação e translocação do fator de transcrição denominado fator nuclear-Kappa B (NF-KB) do citosol para o núcleo promove-a Vanscrição de diversos genes, incluindo, aqueles referentes às citocinas pró-inflamatórias - TNF-α, IL-1ß e IL-6 -, e que animais desnutridos apresentam alterações funcionais em macrófagos, com menor síntese de citocinas pró-inflamatórias propõe-se neste projeto, abordar a complexa regulação. do NF-kB e investigar, a participação da glutamina na via de sinalização do NF-kB em macrófagos peritoniais de camundongos desnutridos estimulados com LPS. (AU)