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Desenvolvimento de plataforma em Zebrafish para a caracterização funcional de mutações em cardiopatias congênitas e miocardiopatias hereditárias

Processo: 10/18778-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2011 - 31 de março de 2013
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Alexandre da Costa Pereira
Beneficiário:Alexandre da Costa Pereira
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:José Eduardo Krieger ; José Xavier Neto
Assunto(s):Cardiologia  Embriogênese  Doenças genéticas inatas  Mutação  Modelos animais  Peixe-zebra  Danio rerio 

Resumo

O conhecimento sobre genes envolvidos no desenvolvimento embrionário cardíaco resultou na identificação de diversas alterações que, potencialmente, podem explicar a causa de doenças relacionadas a esse desenvolvimento, conhecidas como cardiopatias hereditárias. Dois grupos de doenças se destacam nesse cenário: as cardiopatias congênitas e as miocardiopatias hereditárias. Uma das questões mais desafiadoras para a investigação das causas genéticas dessas doenças é o estabelecimento de causalidade a partir de uma mutação, pois fatores genéticos como a penetrância incompleta, a variabilidade de expressão clinica e heterogeneidade genética podem influenciar no diagnóstico. Apesar de um grande número de estudos, ainda é difícil prever exatamente as conseqüências funcionais de mutações encontradas nas cardiopatias congênitas ou nas cardiomiopatias hereditárias. Claramente a simples identificação de uma mutação não parece ser suficiente para a imputação de causalidade. Devido ao problema de definição de causalidade, torna- se necessário a evolução de estudos que forneçam ferramentas para a caracterização de alterações genéticas causais. O desenvolvimento de animais transgênicos cada vez mais fornece ferramentas capazes de superar as limitações das pesquisas apenas em seres humanos. O Zebrafish é um modelo animal usado para o estudo de um grande número de doenças. Possui o desenvolvimento embrionário e os mecanismos genéticos semelhantes ao dos humanos. Os embriões de Zebrafish fornecem um acesso fácil a todas as fases do seu desenvolvimento, pois é externo, transparente e acessível para a manipulação. Nesta proposta, modelos em zebrafish serão estudados para a caracterização e análise de mutações encontradas em pacientes portadores de cardiopatia congênita ou miocardiopatias hereditárias em nosso laboratório. Para este estudo será realizada mutagênese para inserção de cDNA contendo a mutação candidata em embriões de zebrafish. Para a análise e a caracterização das mutações os embriões serão filmados e fotografados. Técnicas de microscopia eletrônica e hibridização in situ também serão realizadas. (AU)