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Envolvimento dos sensores de nutrientes mTOR e PPARgama no início, manutenção e término da inflamação associada à obesidade e resistência à insulina

Processo: 10/52191-6
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de maio de 2011 - 30 de abril de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Convênio/Acordo: AUF
Pesquisador responsável:William Tadeu Lara Festuccia
Beneficiário:William Tadeu Lara Festuccia
Pesq. responsável no exterior: Yves Deshaies
Instituição no exterior: Université Laval, Canadá
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Inflamação  Receptores toll-like 

Resumo

Obesidade e patologias associadas estão alcançando níveis alarmantes mundialmente. Recentes evidências apontam para um papel crucial da inflamação crônica associada à obesidade com o desenvolvimento de várias doenças metabólicas, incluindo Diabetes tipo 2, esteatose hepática e doença cardiovascular. Neste projeto, reunimos uma equipe multidisciplinar de pesquisadores Canadenses e Brasileiros com o objetivo principal de investigar os mecanismos que integram o sistema imune com a homeostase metabólica, na busca de novos alvos terapêuticos para o tratamento da obesidade e doenças metabólicas associadas. Mais especificamente, em três programas complementares de pesquisa investigaremos o envolvimento dos sensores de nutrientes mTOR e PPARγ e suas inter-relações no início, manutenção e término de processos inflamatórios associados com a ingestão excessiva de nutrientes e obesidade. Especial ênfase será dada à elucidação do envolvimento da mTOR e PPARγ na resposta pró-inflamatória induzida por dieta rica em gordura/sacarose, ácidos graxos saturados e insaturados, lipopolissacarídeo de bactérias Gram-negativas e citocinas liberadas de células imunes e tecidos. Serão também investigados os mecanismos pelos quais mTOR interage com PPARγ no contexto da resposta inflamatória. Como estratégias para alcançar estes objetivos utilizaremos modelos genéticos e farmacológicos de ganho e perda de função da mTOR, PPARγ e receptores Toll-like in vivo (camundongos) e in vitro (células primárias e imortalizadas) em conjunto com a avaliação tecidual, sistêmica e celular de processos inflamatórios, produção de citocinas e mediadores inflamatório lipídicos, sinalização e sensibilidade a insulina, migração celular e infiltração tecidual de macrófagos, neutrófilos e linfócitos, expressão gênica de proteínas e metabolismo de glicose e lipídios. Nós acreditamos que esta colaboração multidisciplinar e multi-institucional favorecerá a descoberta de novos alvos terapêuticos para o tratamento destas doenças complexas e multifatoriais que são a obesidade e suas complicações. (AU)

Publicações científicas (11)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
BLANCHARD, PIERRE-GILLES; MOREIRA, RAFAEL J.; CASTRO, ERIQUE; CARON, ALEXANDRE; COTE, MARIE; ANDRADE, MAYNARA L.; OLIVEIRA, TIAGO E.; ORTIZ-SILVA, MILENE; PEIXOTO, ALBERT S.; DIAS, FRANCE ANNE; GELINAS, YVES; GUERRA-SA, RENATA; DESHAIES, YVES; FESTUCCIA, WILLIAM T. PPAR gamma is a major regulator of branched-chain amino acid blood levels and catabolism in white and brown adipose tissues. METABOLISM-CLINICAL AND EXPERIMENTAL, v. 89, p. 27-38, DEC 2018. Citações Web of Science: 3.
PASCHOAL, VIVIAN A.; BELCHIOR, THIAGO; AMANO, MARIANE T.; BURGOS-SILVA, MARINA; PEIXOTO, ALBERT S.; MAGDALON, JULIANA; VIEIRA, THAYNA S.; ANDRADE, MAYNARA L.; MORENO, MAYARA F.; CHIMIN, PATRICIA; CAMARA, NIELS O.; FESTUCCIA, WILLIAM T. Constitutive Activation of the Nutrient Sensor mTORC1 in Myeloid Cells Induced by Tsc1 Deletion Protects Mice from Diet-Induced Obesity. MOLECULAR NUTRITION & FOOD RESEARCH, v. 62, n. 17 SEP 2018. Citações Web of Science: 2.
YAMASHITA, ALEX S.; BELCHIOR, THIAGO; LIRA, FABIO S.; BISHOP, NICOLETTE C.; WESSNER, BARBARA; ROSA, JOSE C.; FESTUCCIA, WILLIAM T. Regulation of Metabolic Disease-Associated Inflammation by Nutrient Sensors. Mediators of Inflammation, 2018. Citações Web of Science: 6.
CHIMIN, PATRICIA; ANDRADE, MAYNARA L.; BELCHIOR, THIAGO; PASCHOAL, VIVIAN A.; MAGDALON, JULIANA; YAMASHITA, ALEX S.; CASTRO, ERIQUE; CASTOLDI, ANGELA; CHAVES-FILHO, ADRIANO B.; YOSHINAGA, MARCOS Y.; MIYAMOTO, SAYURI; CAMARA, NIELS O.; FESTUCCIA, WILLIAM T. Adipocyte mTORC1 deficiency promotes adipose tissue inflammation and NLRP3 inflammasome activation via oxidative stress and de novo ceramide synthesis. Journal of Lipid Research, v. 58, n. 9, p. 1797-1807, SEP 2017. Citações Web of Science: 9.
PASCHOAL, VIVIAN A.; AMANO, MARIANE T.; BELCHIOR, THIAGO; MAGDALON, JULIANA; CHIMIN, PATRICIA; ANDRADE, MAYNARA L.; ORTIZ-SILVA, MILENE; CASTRO, ERIQUE; YAMASHITA, ALEX S.; ROSA NETO, JOSE CESAR; CAMARA, NIELS O.; FESTUCCIA, WILLIAM T. mTORC1 inhibition with rapamycin exacerbates adipose tissue inflammation in obese mice and dissociates macrophage phenotype from function. Immunobiology, v. 222, n. 2, p. 261-271, FEB 2017. Citações Web of Science: 17.
BLANCHARD, P. G.; TURCOTTE, V.; COTE, M.; GELINAS, Y.; NILSSON, S.; OLIVECRONA, G.; DESHAIES, Y.; FESTUCCIA, W. T. Peroxisome proliferator-activated receptor activation favours selective subcutaneous lipid deposition by coordinately regulating lipoprotein lipase modulators, fatty acid transporters and lipogenic enzymes. ACTA PHYSIOLOGICA, v. 217, n. 3, p. 227-239, JUL 2016. Citações Web of Science: 15.
MAGDALON, JULIANA; CHIMIN, PATRICIA; BELCHIOR, THIAGO; NEVES, RODRIGO X.; VIEIRA-LARA, MARCEL A.; ANDRADE, MAYNARA L.; FARIAS, TALITA S.; BOLSONI-LOPES, ANDRESSA; PASCHOAL, VIVIAN A.; YAMASHITA, ALEX S.; KOWALTOWSKI, ALICIA J.; FESTUCCIA, WILLIAM T. Constitutive adipocyte mTORC1 activation enhances mitochondrial activity and reduces visceral adiposity in mice. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR AND CELL BIOLOGY OF LIPIDS, v. 1861, n. 5, p. 430-438, MAY 2016. Citações Web of Science: 14.
BELCHIOR, THIAGO; PASCHOAL, VIVIAN A.; MAGDALON, JULIANA; CHIMIN, PATRICIA; FARIAS, TALITA M.; CHAVES-FILHO, ADRIANO B.; GORJAO, RENATA; ST-PIERRE, PHILIPPE; MIYAMOTO, SAYURI; KANG, JING X.; DESHAIES, YVES; MARETTE, ANDRE; FESTUCCIA, WILLIAM. Omega-3 fatty acids protect from diet-induced obesity, glucose intolerance, and adipose tissue inflammation through PPAR gamma-dependent and PPAR gamma-independent actions. MOLECULAR NUTRITION & FOOD RESEARCH, v. 59, n. 5, p. 957-967, MAY 2015. Citações Web of Science: 25.
DONADO-PESTANA, CARLOS M.; BELCHIOR, THIAGO; FESTUCCIA, WILLIAM T.; GENOVESE, MARIA INES. Phenolic compounds from cambuci (Campomanesia phaea O. Berg) fruit attenuate glucose intolerance and adipose tissue inflammation induced by a high-fat, high-sucrose diet. Food Research International, v. 69, p. 170-178, MAR 2015. Citações Web of Science: 9.
FESTUCCIA, WILLIAM T.; BLANCHARD, PIERRE-GILLES; BELCHIOR, THIAGO; CHIMIN, PATRICIA; PASCHOAL, VIVIAN A.; MAGDALON, JULIANA; HIRABARA, SANDRO M.; SIMOES, DANIEL; ST-PIERRE, PHILIPPE; CARPINELLI, ANGELO; MARETTE, ANDRE; DESHAIES, YVES. PPAR gamma activation attenuates glucose intolerance induced by mTOR inhibition with rapamycin in rats. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, v. 306, n. 9, p. E1046-E1054, MAY 2014. Citações Web of Science: 22.
BIRSOY, KIVANC; FESTUCCIA, WILLIAM T.; LAPLANTE, MATHIEU. A comparative perspective on lipid storage in animals. Journal of Cell Science, v. 126, n. 7, p. 1541-1552, APR 1 2013. Citações Web of Science: 39.

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