Busca avançada
Ano de início
Entree

Contribuição do estresse oxidativo e enzimas NADPH oxidases (NOXes) para as lesões vasculares e renais associadas ao diabetes

Processo: 10/52214-6
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Data de Início da vigência: 01 de maio de 2011
Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Acordo de Cooperação: AUF
Pesquisador responsável:Rita de Cassia Aleixo Tostes Passaglia
Beneficiário:Rita de Cassia Aleixo Tostes Passaglia
Pesquisador Responsável no exterior: Rhian Merry Touyz
Instituição Parceira no exterior: Ottawa Hospital Research Institute, Canadá
Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Estresse oxidativo  Diabetes mellitus  Músculo liso vascular  Rim 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Diabetes | Estresse Oxidativo | Musculo Liso Vascular | Nadph Oxidase Nox | Rim

Resumo

O diabetes mellitus representa uma das mais importantes doenças crônicas não transmissíveis. A prevalência do diabetes mellitus tipo 2 aumenta rapidamente não somente nos países da América Latina, mas em todo mundo, com índices crescentes mais significativos na população jovem. O estresse oxidativo gerado pela hiperglicemia tem papel importante no aumento do risco das complicações do diabetes, as quais incluem lesões vasculares e renais. Como a enzima NADPH oxidade (NOX) representa elemento central nas disfunções vasculares e renais associadas ao diabetes, a presente proposta pretende determinar o papel de isoformas específicas de NOX (NOX1 e NOX4), bem como das subunidades p47phox e NOXO1, no desenvolvimento das complicações vasculares e renais do diabetes. Avaliaremos o potencial das NOX1/NOX4 na geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) e seu papel nas lesões vasculares e renais associadas ao diabetes. Nossa hipótese é que isoformas específicas de NOX estão diferencialmente e positivamente reguladas nos tecidos vascular (NOX1) e renal (NOX4) de animais diabéticos, contribuindo assim para as disfunções associadas a esta patologia. Os efeitos seletivos das NOXes nos tecidos vascular e renal estão relacionados à expressão diferencial das subunidades p47phox e sua isoforma NOXO1. Se nossa hipótese estiver correta estas isoformas de NOX representarão alvos ideais para geração de drogas que visam a redução das complicações do diabetes. Nosso objetivo, portanto, é determinar o papel das ROS geradas pelas NOX1 e NOX4 na vasculopatia e nefropatia associadas ao diabetes e avaliar se estes são decorrentes da expressão diferencial das subunidades p47phox e NOXOl. Para tanto, usaremos três enfoques experimentais: 1) camundongos db/db (C57BLKS/JLepr), considerado modelo de nefropatia diabética, serão cruzados com camundongos knockout para NOX1 (NOX1-/-) e NOX 4 (NOX4-/-) e as alterações vasculares e renais serão caracterizadas. Esta parte será desenvolvida pelo grupo da Dra. Rhian Touyz. 2) camundongos db/db (C57BLKS/JLepr) serão tratados com inibidores específicos de NOX, associados ou não a antagonista de receptores ATI (ATIR) de angiotensina II (Ang II) e os efeitos sobre as lesões vasculares e renais serão determinados. Esta parte será desenvolvida pelo nosso grupo na FMRP-USP. 3) artérias, glomerulus e túbulos renais serão isolados de camundongos diabéticos e controle. Culturas de células vasculares (muscular lisa e endotelial) e renais (tubulares proximais, mesangiais e podócitos) destes animais serão utilizadas para determinar as vias moleculares que participam da geração de ROS mediada pelas NOXes 1 e 4. Os estudos moleculares vasculares e renais serão realizados pelo nosso grupo e pelo grupo da Dra. Rhian Touyz, respectivamente. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Mais itensMenos itens
Matéria(s) publicada(s) em Outras Mídias ( ):
Mais itensMenos itens
VEICULO: TITULO (DATA)
VEICULO: TITULO (DATA)

Publicações científicas (9)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
BRUDER-NASCIMENTO, THIAGO; CALLERA, GLAUCIA E.; MONTEZANO, AUGUSTO C.; HE, YING; ANTUNES, TAYZE T.; CAT, AURELIE NGUYEN DINH; TOSTES, RITA C.; TOUYZ, RHIAN M.. Vascular injury in diabetic db/db mice is ameliorated by atorvastatin: role of Rac1/2-sensitive Nox-dependent pathways. Clinical Science, v. 128, n. 7, p. 411-423, . (11/01785-6, 10/52214-6, 11/22035-5)
LIMA, VICTOR V.; ZEMSE, SAIPRASAD M.; CHIAO, CHIN-WEI; BOMFIM, GISELE F.; TOSTES, RITA C.; WEBB, R. CLINTON; GIACHINI, FERNANDA R.. Interleukin-10 limits increased blood pressure and vascular RhoA/Rho-kinase signaling in angiotensin II-infused mice. Life Sciences, v. 145, p. 137-143, . (10/52214-6)
NONATO, ARTHUR OLIVEIRA; OLIVON, VANIA C.; DELA JUSTINA, VANESSA; ZANOTTO, CAMILA Z.; CLINTON WEBB, R.; TOSTES, RITA C.; LIMA, VICTOR V.; GIACHINI, FERNANDA R.. Impaired Ca2+ Homeostasis and Decreased Orai1 Expression Modulates Arterial Hyporeactivity to Vasoconstrictors During Endotoxemia. Inflammation, v. 39, n. 3, p. 1188-1197, . (10/52214-6)
SILVA, MARCONDES ALVES B.; CAU, STEFANY BRUNO A.; LOPES, RHEURE ALVES M.; MANZATO, CARLA P.; NEVES, KARLA B.; BRUDER-NASCIMENTO, THIAGO; MESTRINER, FABIOLA LESLIE ANTUNES C.; MONTEZANO, AUGUSTO C.; CAT, AURELIE NGUYEN DINH; TOUYZ, RHIAN M.; et al. Mineralocorticoid receptor blockade prevents vascular remodelling in a rodent model of type 2 diabetes mellitus. Clinical Science, v. 129, n. 7, p. 533-545, . (10/52214-6)
BRUDER-NASCIMENTO, THIAGO; DA SILVA, MARCONDES A. B.; TOSTES, RITA C.. The involvement of aldosterone on vascular insulin resistance: implications in obesity and type 2 diabetes. DIABETOLOGY & METABOLIC SYNDROME, v. 6, . (11/01785-6, 10/52214-6)
WYNNE, BRANDI M.; LABAZI, HICHAM; LIMA, VICTOR V.; CARNEIRO, FERNANDO S.; WEBB, R. CLINTON; TOSTES, RITA C.; GIACHINI, FERNANDA R.. Mesenteric arteries from stroke-prone spontaneously hypertensive rats exhibit an increase in nitric-oxide-dependent vasorelaxation. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, v. 96, n. 8, p. 719-727, . (10/52214-6)
BRUDER-NASCIMENTO, THIAGO; CALLERA, GLAUCIA E.; MONTEZANO, AUGUSTO C.; DE CHANTEMELE, ERIC J. BELIN; TOSTES, RITA C.; TOUYZ, RHIAN M.. Atorvastatin inhibits pro-inflammatory actions of aldosterone in vascular smooth muscle cells by reducing oxidative stress. Life Sciences, v. 221, p. 29-34, . (10/52214-6, 11/22035-5, 11/01785-6)
BRESSAN, ALECSANDER F.; FONSECA, GISELE A.; TOSTES, RITA C.; WEBB, R. CLINTON; LIMA, VICTOR VITORINO; GIACHINI, FERNANDA REGINA. Interleukin-10 negatively modulates extracellular signal-regulated kinases 1 and 2 in aorta from hypertensive mouse induced by angiotensin II infusion. FUNDAMENTAL & CLINICAL PHARMACOLOGY, v. 33, n. 1, p. 31-40, . (10/52214-6)
SILVA, MARCONDES A. B.; BRUDER-NASCIMENTO, THIAGO; CAU, STEFANY B. A.; LOPES, RHEURE A. M.; MESTRINER, FABIOLA L. A. C.; FAIS, RAFAEL S.; TOUYZ, RHIAN M.; TOSTES, RITA C.. Spironolactone treatment attenuates vascular dysfunction in type 2 diabetic mice by decreasing oxidative stress and restoring NO/GC signaling. FRONTIERS IN PHYSIOLOGY, v. 6, . (13/08216-2, 10/52214-6)