Bbps e evasins, inibidores de natureza peptidica, idênticos ou homólogos a peptídeos naturais obtidos da serpente Bothrops jararaca, com seletividade carboxílico da enzima conversora da angiotensina e ativos sobre outras vasopeptidases

• Processo: 01/01088-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Programa de Apoio à Propriedade Intelectual (PAPI/Nuplitec)
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Antonio Carlos Martins de Camargo
• Beneficiário: Antonio Carlos Martins de Camargo
• Instituição Sede: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 95/02850-1 - Processamento proteolítico de peptídeos bioativos e toxinas, AP.TEM
• Assunto(s): Serpentes Antígenos Neuropeptídeos Peptídeos Toxinas Patentes
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Antigenos | Neuropeptideos | Peptideos | Precursores | Serpentes | Toxinas

Resumo

A presente invenção reivindica o processo de síntese e composições farmacêuticas de peptídeo e análogos, derivado do veneno de serpentes, por exemplo, do gênero Crotalus, com atividade analgésica, lisos e produtos associados.Especificamente, a invenção trata da síntese e composições farmacêuticas dos peptídeos com quatorze resíduos de aminoácidos, Xaa-Phe-Ser-Pro-Glu-Asn-Cys-Gln-Gly-Glu-Ser-Gln-Pro-Cys (1a), doravante denominado de CNF 021.03 e Xaa-Phe-Ser-Pro-Glu-Asn-Cys-Gln-Gly-Glu-Ser-Lys-Pro-Cys (1b), doravante denominado de CNF 021.03A, onde Xaa= é sempre piroglutamato, e análogos, com atividade analgésica, mimética a de compostos peptídicos e não peptídicos que atuam sobre receptores opióides do tipo kappa. A invenção reivindica o processo de produção e composições farmacêuticas do peptídeo com quatorze resíduos de aminoácidos, CNF 021.03 CNF 021.03 A, e análogos via síntese química, em fase sólida ou liquida, ou como resultante do processamento proteolítico de seu precursor protéico natural ou recombinante.Caracteriza-se ainda pelo uso do peptídeo com quatorze resíduos de aminoácidos, CNF 021.03 CNF 021.03A, e análogos, e suas composições farmacêuticas, na forma oral como analgésico de alta potência e longa duração, de até cinco dias, em diversos modelos animais de patologias dolorosas. A presente invenção refere-se a um processo de purificação de proteínas solúveis das cerdas da L. obliqua com atividade ativadora de protrombina; ao processo, para determinação parcial da ,sequência de aminiácidos do ativador de protrombina; ao Processo de determinação da atividade ativadora de Protrombina da fração II bem como a sequência n-terminal e sequência de fragmentos internos da fração ativadora de protrombina ao ativador de protrombina e ao uso do ativador de protrombina partindo-se da homogeneização das cerdas de L. obliqua. A presente invenção vem comprovar que um único componente do veneno da Lonomia obliqua, Lopap, causa a síndrome hemorrágica diretamente pela ativação de protrombina e, portanto, deveria encaminhar uma terapia no caso de acidentes com Lonomia obliqua .De acordo com a presente invenção o Lopap é um novo ativador de protrombina, o que é um importante fator responsável pela coagulopatia de consumo, encontrado em pacientes envenenados por L. oblíqua.Em doses baixas a proteína purificada, pela sua capacidade de ativar protrombina gerando trombina, retira da circulação de forma controlada o fibrinogênio, transformando-o em microcoágulos de fibrina. Esta diminuição da concentração plasmática de fibrinogênio permite que o tempo de coagulação do sangue se prolongue e, portanto, impede a trombose vascular aguda.Pelo fato de não possuir atividade proteolítica a proteína manteria a capacidade coagulante do fibrinogênio não consumido no processo. Desta forma a concentração plasmática de fibrinogênio seria diminuída, porém, não haveria predisposição para um estado hemorrágico. Além disso, poderia ser utilizada na confecção de KITS diagnósticos para detecção de protrombina plasmática. A presente invenção caracteriza-se pelo uso das composições farmacêuticas dos peptídeos secretados pelo veneno da cobra, particularmente da Bothrops Jararaca, EVASINS, seus análogos e derivados e produtos associados como agentes moduladores dos receptores de acetilcolina. As composições farmacêuticas da presente invenção caracterizam-se por poderem atuar como agonistas, agonistas parciais, antagonistas ou moduladores alostéricos do receptor de acetilcolina. As composições farmacêuticas dos EV ASINS compreendem ainda o seu uso como protetores dos receptores de acetilcolina da ação de toxinas como filantoxinas ou cembranóides isolados de corais ou tabaco, ou ainda de toxinas de aranhas. As composições farmacêuticas dos EVASINS caracterizam-se por poder prevenir a cocaína de se ligar ao AchR. As composições farmacêuticas dos EVASINS e seus análogos estruturais e/ou conformacionais caracterizado pela utilização dos EVASINS e seus respectivos análogos e derivados compreendem o seu uso como modelos moleculares para o desenvolvimento de fármacos e/ou composições farmacêuticas com base em compostos peptídicos e/ou não-peptídicos para uso no diagnóstico, prevenção, estudo e tratamento de doenças associadas com a disfunção dos receptores colinérgicos. As composições farmacêuticas dos referidos EVASINS, seus análogos e derivados incluídos em ciclodextrinas ou seus derivados, desta patente apresentam um aumento da biodisponibilidade, duração e/ou eficácia dos efeitos moduladores dos receptores de acetilcolina quando administrados por diferentes vias de aplicação como oral, intravenosa, intramuscular, nasal, subcutânea, transdêrmica, como exemplos não limitantes em forma livre. A invenção compreende o processo de isolamnto e purificação de peptídeos inibidores das vasopeptidases, com especificidade para o sítio carboxílico da enzina conversora da angiotensina, secretados pelas glândulas do veneno de serpentes (bpps) ou produzidos endogenamente (evasins) possuindo ação vasodilatadora e anti-hipertensiva; processo de isolamento e determinação da sequência de aminoácidos dos peptídeos inibidores secretados pela glândula de veneno de serpentes (bpps) ou endógenos(evasins). Processo de determinação da sequência de aminoácidos dos bbps dedução do cDNA dos precursores dessas moléculas expressos em tecidos de serpentes, especificamente Bothrops jararaca; processos de amplificação do cDNA a partir das bibliotecas de cDNA de pâncreas e/ou cérebro de serpentes, especialmente Bothrops jararaca, processo de síntese em fase sólida de peptídeos inibidores das vasopeptidases; utilização dos peptídeos inibidores das vasopeptidases com ação vasodilatadora e anti-hipertensiva. Processo de determinação da atividade inibitoria sobre as vasopeptidases e de atividade biológica sobre músculo liso, sistema cardiovascular e microcirculatório. (AU)

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