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Otimização de agentes tripanossomatídeos por integração de ensaios in silico, biocalorimétricos e celulares

Processo: 11/01893-3
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de junho de 2011 - 30 de novembro de 2013
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química
Pesquisador responsável:Carlos Alberto Montanari
Beneficiário:Carlos Alberto Montanari
Instituição-sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
Pesq. associados:Aderson Zottis ; Andrei Leitão ; Eliana Aparecida Varanda ; João Santana da Silva ; Josmar Rodrigues da Rocha
Assunto(s):Química farmacêutica  Doença de Chagas  Trypanosoma cruzi  Química médica 

Resumo

O presente projeto envolve o estudo in silico, in vitro e in vivo de inibidores enzimáticos visando a otimização de ligantes candidatos a fármacos para o tratamento da doença de Chagas. A identificação de novos inibidores das enzimas gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (TcGAPDH, EC 1.2.1.12), diidrooratato desidrogenase (TcDHODH, EC 1.3.99.11) e cruzaina (EC 3.4.22.51) de Trypanosoma cruzi realizada em projetos anteriores, levou à descoberta de substâncias químicas bioativas contra esses alvos e também contra as duas formas infectivas do T. cruzi - tripomastigota e amastigota. A identificação de novos inibidores enzimáticos que também inibem as células que contém os alvos biomacromoleculares foi uma etapa muito importante desenvolvida. Os inibidores descobertos têm baixa massa molecular e elevada eficiência de ligante, que os qualifica para a fase de otimização. O uso de tecnologias integradas para a otimização de compostos compreenderá o refinamento do ensaio virtual de alta capacidade baseado na estrutura dos alvos biológicos (SBVS) associados a ensaios biocalorimétricos, ensaios celulares contra as duas formas infectivas tripo- e amastigota e ensaios in vivo para a confirmação da atividade tripanossomicida. Os processos de busca exaustiva e consensual serão utilizados com base nos ligantes in house já identificados cujas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas qualificadas desde a etapa inicial de identificação dos inibidores enzimáticos serão agora otimizadas para a realização de estudos de relações estrutura-atividade (SAR).A otimização dos inibidores enzimáticos com atividade reconhecida em células, visa a agregação de valores aos compostos mais promissores para melhorar a eficácia, diminuir a toxicidade, e aumentar a absorção. As principais tecnologias para a otimização necessárias para incorporar as melhores características de candidatos a fármacos na etapa intermediária da gênese planejada de fármacos são de domínio corrente no NEQUIMED-PN. Enquanto as abordagens podem variar, o tema central é o mesmo: fazer melhor, mais rápido e mais eficientemente, para dessa forma qualificar as substâncias químicas bioativas para as fases pré-clínicas. (AU)

Publicações científicas (7)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SANTORO, ADRIANA LEANDRA; CARRILHO, EMANUEL; LANCAS, FERNANDO MAURO; MONTANARI, CARLOS ALBERTO. Quantitative structure-retention relationships of flavonoids unraveled by immobilized artificial membrane chromatography. European Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 88, p. 147-157, JUN 10 2016. Citações Web of Science: 4.
SANGI, DIEGO P.; COMINETTI, MARCIA R.; BECCENERI, AMANDA B.; RESENDE, FLAVIA A.; VARANDA, ELIANA A.; MONTANARI, CARLOS A.; PAIXAO, MARCIO W.; CORREA, ARLENE G. Molecular Design, Synthesis and Evaluation of 2,3-Diarylquinoxalines as Estrogen Receptor Ligands. Medicinal Chemistry, v. 11, n. 8, p. 736-746, 2015. Citações Web of Science: 0.
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SOARES, FABYANA A.; SESTI-COSTA, RENATA; DA SILVA, JOAO SANTANA; DE SOUZA, MARIA CECILIA B. V.; FERREIRA, VITOR F.; SANTOS, FERNANDA DA C.; MONTEIRO, PATRICIA A. U.; LEITAO, ANDREI; MONTANARI, CARLOS A. Molecular design, synthesis and biological evaluation of 1,4-dihydro-4-oxoquinoline ribonucleosides as TcGAPDH inhibitors with trypanocidal activity. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, v. 23, n. 16, p. 4597-4601, AUG 15 2013. Citações Web of Science: 17.
KENNY, PETER W.; MONTANARI, CARLOS A.; PROKOPCZYK, IGOR M.; SALA, FERNANDA A.; SARTORI, GERALDO RODRIGUES. Automated molecule editing in molecular design. Journal of Computer-Aided Molecular Design, v. 27, n. 8, p. 655-664, AUG 2013. Citações Web of Science: 6.
WIGGERS, HELTON J.; ROCHA, JOSMAR R.; FERNANDES, WILLIAM B.; SESTI-COSTA, RENATA; CARNEIRO, ZUMIRA A.; CHELESKI, JULIANA; DA SILVA, ALBERICO B. F.; JULIANO, LUIZ; CEZARI, MARIA H. S.; SILVA, JOAO S.; MCKERROW, JAMES H.; MONTANARI, CARLOS A. Non-peptidic Cruzain Inhibitors with Trypanocidal Activity Discovered by Virtual Screening and In Vitro Assay. PLoS Neglected Tropical Diseases, v. 7, n. 8 AUG 2013. Citações Web of Science: 41.

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