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Estudo do efeito imunomodulatório de células tronco-mesenquimais

Processo: 11/01027-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de julho de 2011 - 31 de dezembro de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Luciana Cavalheiro Marti
Beneficiário:Luciana Cavalheiro Marti
Instituição-sede: Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE). Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein (SBIBAE). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Andréa Laurato Sertié ; Andreza Alice Feitosa Ribeiro ; Luiz Vicente Rizzo ; Nelson Hamerschlak
Assunto(s):Linfócitos  Linfócitos T  Células-tronco mesenquimais 

Resumo

Há cerca de 40 anos a infusão de células progenitoras hematopoéticas alogeneicas tem sido utilizada no tratamento de diversos tipos de doenças hematológicas e em outras patologias; muitas vezes este é o único tratamento que possibilita a cura destes pacientes. O efeito conhecido como enxerto vs. leucemia ou enxerto vs. tumor, que ocorre durante este procedimento, elimina efetivamente muitas doenças hematológicas malignas. Cerca de 25.000 procedimentos são realizados anualmente e, embora o desenvolvimento de novas estratégias relacionadas ao transplante alogeneico de células progenitoras, como a infusão de leucócitos de doadores, condicionamentos não mieloablativos e transplante de sangue de cordão umbilical tenham expandido as indicações de transplante nos últimos anos, cerca de 40% dos receptores HLA-idênticos desenvolvem doença do enxerto vs. hospedeiro (DECH) aguda sistêmica. A morbidade e mortalidade associadas com DECH ainda é um obstáculo significante para a realização de transplante alogeneico com células progenitoras hematopoéticas. A DECH é um problema de saúde pública uma vez que tem um impacto muito grande no Sistema Único de Saúde (SUS) por ser uma das causas de prolongadas internações no pós-transplante, bem como uma das principais causas de re-internação dos pacientes transplantados, de acordo com a Portaria nº 1317/GM. Estudo com camundongos descreveu a participação importante de Th17 nos estágios iniciais da DECH aguda, e a injeção de células Th17 diferenciadas a partir de células T virgens foi capaz de desenvolver DECH aguda letal com severas lesões cutâneas e pulmonares em camundongos. O tratamento padrão de DECH aguda é o corticoesteróide, entretanto nem sempre os pacientes respondem a este tratamento, e é crescente o interesse em tratamentos alternativos que atuem bloqueando vias de sinalização intracelulares, um exemplo é o Bortezomib, um inibidor de proteossoma, que quando administrado em períodos diferentes no pós-transplante leva a respostas opostas. Outro tratamento que vem sendo utilizado e com bons resultados é a infusão de células-tronco mesenquimais derivadas de medula óssea, entretanto pouco se sabe sobre as vias de atuação destas células na DECH, é sugerido um efeito imunomodulatório com capacidade de regular a respostas linfocitárias via CCR2/CCL2. Entretanto, alguns autores evidenciam que após estímulo com interferon gama estas células podem atuar como células apresentadoras de antígenos podendo desta forma interagir e atuar no receptor antigênico das células T (TCR) que é um receptor octamérico composto de 2 cadeias, ±² ou ³´, as quais se ligam de forma específica, por exemplo, aos peptídeos antigênicos apresentados pelo complexo maior de histocompatibilidade (MHC). Essas cadeias são associadas de forma não covalente as subunidades do CD3 ³µ e ´µ e o hetrodimero ¶ que media a transdução de sinal. A ligação dos receptores antigênicos a outros ligantes induz a fosforilação de tirosinas de várias proteínas quem levam no final a respostas funcionais. Portanto, nossa hipótese é a existência de uma conexão entre a imunotolerância induzida nos linfócitos T e a expressão de fatores de transcrição, vias de sinalização e genes também relacionados com Th17 nos linfócitos e este conhecimento pode auxiliar no desenvolvimento e seleção de novos alvos para terapia. (AU)