Estudo da regulação de ADAMs em câncer oral

• Processo: 10/19278-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2011
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2016
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Adriana Franco Paes Leme
• Beneficiário: Adriana Franco Paes Leme
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Annelize Zambon Barbosa Aragão ; Francisco Humberto Nociti Junior ; Michelle Agostini ; Ricardo Della Coletta
• Auxílio(s) vinculado(s): 16/50005-7 - The role of ADAM 17-containing exosomes in sculpting metastatic niche in oral cancer, AP.R SPRINT
• Bolsa(s) vinculada(s): 13/16483-0 - Estudo da composição de proteínas na área de invasão de carcinoma epidermóide por proteômica baseada em espectrometria de massas, BP.DR; 14/06485-9 - Investigação do mecanismo de regulação da metaloproteinase ADAM17 pela interação com Trx-1, BP.PD; 13/02257-9 - Busca de ligantes do sindecam-1 utilizando abordagem de proteômica quantitativa, BP.DR; 11/22421-2 - Determinação dos sítios de clivagens de alvos de ADAM-17 recombinante em cultura de células humanas, BP.DD; 11/02267-9 - Busca de ligantes e Mapeamento dos domínios da ADAM-17 responsáveis pela interação com os ligantes., BP.PD
• Assunto(s): Neoplasias bucais Fosforilação Proteínas ADAM Metaloproteinases Proteômica Espectrometria de massas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cancer oral | Espectrometria de massas | fosforilação | metaloproteinase | proteômica | sinalização celular | câncer

Resumo

Os carcinomas orais de células escamosas (CEC) são altamente invasivos e essa invasão ocorre principalmente através da atividade proteolítica da membrana basal e da matriz extracelular por metaloproteinases. As proteases são reguladoras chaves da interação célula-célula e célula-matriz extracelular e podem estar associadas à tumorigênese e à metástase, e o interesse no potencial dessas moléculas como alvos de agentes anti-câncer tem sido estudado há décadas. As ADAMs, família de proteases de membrana, têm sido consideradas componentes críticos nesse processo por estarem com a expressão aumentada em inúmeros tumores, apresentando forte correlação aos parâmetros de progressão da doença. As ADAMs são caracterizadas principalmente como "sheddases", proteinases que participam da regulação de processos fisiológicos e de desenvolvimento por promoverem a liberação de ectodomínios de proteínas de superfície celular. Além disso, está claro que existe uma via tripla de ativação entre EGFR, GPCR e ADAMs e que as ADAMs funcionam como efetoras da sinalização mediada por GPCR e transativadoras de EGFR, moduladores de vários processos, inclusive de proliferação e migração celular. Recentemente, novos alvos extracelulares resultado da atividade proteolítica do domínio extracelular de ADAMs tem sido revelados, apontando que pouco se conhece sobre essas moléculas considerando uma enorme via de sinalização que está sob o comando dessas proteinases. Além disso, pouco se sabe sobre o mecanismo de ativação dessa família de proteinases e a identidade dos seus ligantes intracelulares. Dessa forma, o objetivo desse projeto será explorar utilizando modelo in vitro de células tumorigênicas e não tumorigênicas, modelo animal e tecido humano, os alvos e a regulação da ADAM-17 utilizando ferramentas de biologia molecular e celular, proteômica e espectrometria de massas. Para isso, estratégias de modulação da expressão de ADAM-17 serão desenvolvidas para determinação dos alvos e dos sítios de clivagens de seus alvos, identificação dos ligantes do domínio citoplasmático, determinação dos sítios de fosforilação no domínio citoplasmático de ADAM-17 e sítios de fosforilação em proteínas de membrana. Além disso, ensaios funcionais de migração, proliferação, adesão, invasão e apoptose serão realizados para avaliar o efeito da sua modulação em células de queratinócitos (HaCaT) e de carcinoma oral de células escamosas (SCC-9). Para avaliação do efeito da modulação de ADAM-17 na tumorigênese, como também para a validação e complementação dos resultados, células com a expressão de ADAM-17 modulada serão injetadas em camundongos. O tumor desenvolvido em camundongos e amostras de carcinoma oral de pacientes serão analisados quanto à composição de proteínas e peptídeos. A expressão gênica de alvos específicos será avaliada em todos os modelos estudados. Os resultados desse estudo poderão ajudar no conhecimento dos ligantes e das vias de sinalização e regulação da ADAM-17 para elucidar alvos nos subproteomas para o desenho de peptídeos e inibidores que modulem a ação dos ligantes de ADAM-17, como revelar moléculas potenciais envolvidas na iniciação e progressão de câncer oral e, com isso, poderá ajudar no desenvolvimento de novas estratégias de diagnóstico e tratamento para essa doença. (AU)

Publicações científicas

(28)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

TAVARES, RAPHAEL; WAJNBERG, GABRIEL; SCHERER, NICOLE DE MIRANDA; PAULETTI, BIANCA ALVES; CASSOLI, JULIANA S.; FERREIRA, CARLOS GIL; PAES LEME, ADRIANA FRANCO; DE ARAUJO-SOUZA, PATRICIA SAVIO; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL; PASSETTI, FABIO. Unveiling alterative splice diversity from human oligodendrocyte proteome data. JOURNAL OF PROTEOMICS, v. 151, n. SI, p. 293-301, JAN 16 2017. (14/14881-1, 09/54067-3, 13/08711-3, 14/10068-4, 10/19278-0)

ARAGAO, ANNELIZE Z. B.; BELLONI, MARILIA; SIMABUCO, FERNANDO M.; ZANETTI, MARIANA R.; YOKOO, SAMI; DOMINGUES, ROMENIA R.; KAWAHARA, REBECA; PAULETTI, BIANCA A.; GONCALVES, ANDERSON; AGOSTINI, MICHELLE; et al. Novel Processed Form of Syndecan-1 Shed from SCC-9 Cells Plays a Role in Cell Migration. PLoS One, v. 7, n. 8, AUG 15 2012. (10/09642-7, 09/52833-0, 10/19278-0, 09/18301-1)

ARAGAO, ANNELIZE Z. B.; NOGUEIRA, MARIA LUIZA C.; GRANATO, DANIELA C.; SIMABUCO, FERNANDO M.; HONORATO, RODRIGO V.; HOFFMAN, ZAIRA; YOKOO, SAMI; LAURINDO, FRANCISCO R. M.; SQUINA, FABIO M.; ZERI, ANA CAROLINA M.; et al. Identification of Novel Interaction between ADAM17 (a Disintegrin and Metalloprotease 17) and Thioredoxin-1. Journal of Biological Chemistry, v. 287, n. 51, p. 43071-43082, DEC 14 2012. (11/02267-9, 09/54067-3, 10/19278-0, 10/15675-5, 09/18301-1)

WINCK, FLAVIA V.; BELLONI, MARILIA; PAULETTI, BIANCA A.; ZANELLA, JACKELINE DE LIMA; DOMINGUES, ROMENIA R.; SHERMAN, NICHOLAS E.; PAES LEME, ADRIANA F.. Phosphoproteome analysis reveals differences in phosphosite profiles between tumorigenic and non-tumorigenic epithelial cells. JOURNAL OF PROTEOMICS, v. 96, p. 67-81, JAN 16 2014. (09/54067-3, 09/52833-0, 10/19278-0)

KAWAHARA, REBECA; GRANATO, DANIELA C.; CARNIELLI, CAROLINA M.; CERVIGNE, NILVA K.; OLIVERIA, CARINE E.; MARTINEZ, CESAR A. R.; YOKOO, SAMI; FONSECA, FELIPE P.; LOPES, MARCIO; SANTOS-SILVA, ALAN R.; et al. Agrin and Perlecan Mediate Tumorigenic Processes in Oral Squamous Cell Carcinoma. PLoS One, v. 9, n. 12, DEC 15 2014. (11/22421-2, 09/54067-3, 10/19278-0)

WINCK, FLAVIA V.; PRADO RIBEIRO, ANA CAROLINA; DOMINGUES, ROMENIA RAMOS; LING, LIU YI; RIANO-PACHON, DIEGO MAURICIO; RIVERA, CESAR; BRANDAO, THAIS BIANCA; GOUVEA, ADRIELE FERREIRA; SANTOS-SILVA, ALAN ROGER; COLETTA, RICARDO D.; et al. Insights into immune responses in oral cancer through proteomic analysis of saliva and salivary extracellular vesicles. SCIENTIFIC REPORTS, v. 5, NOV 5 2015. (09/54067-3, 10/19278-0)

NEVES, LEANDRO XAVIER; GRANATO, DANIELA C.; BUSSO-LOPES, ARIANE FIDELIS; CARNIELLI, CAROLINA M.; DE SA PATRONI, FABIO M.; DE ROSSI, TATIANE; OLIVEIRA, ANA KARINA; RIBEIRO, ANA CAROLINA P.; BRANDAO, THAIS BIANCA; RODRIGUES, ANDRE NIMTZ; et al. Peptidomics-Driven Strategy Reveals Peptides and Predicted Proteases Associated With Oral Cancer Prognosis. MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS, v. 20, 2021. (09/54067-3, 18/11958-4, 18/18496-6, 10/19278-0, 16/07846-0)

ZANDONADI, FLAVIA S.; YOKOO, SAMI; GRANATO, DANIELA CAMPOS; RIVERA, CESAR; SOARES MACEDO, CAROLINA CARNEIRO; SOARES, CIRO DANTAS; CARNIELLI, CAROLINA MORETTO; DOMINGUES, ROMENIA RAMOS; PAULETTI, BIANCA A.; CONSONNI, SILVIO ROBERTO; et al. Follistatin-related protein 1 interacting partner of Syndecan-1 promotes an aggressive phenotype on Oral Squamous cell carcinoma (OSCC) models. JOURNAL OF PROTEOMICS, v. 254, p. 13-pg., 2022-03-15. (13/02257-9, 18/18496-6, 16/50005-7, 18/15535-0, 16/07846-0, 19/18751-9, 09/54067-3, 10/19278-0)

E COSTA, RUTE A. P.; GRANATO, DANIELA C.; TRINO, LUCIANA D.; YOKOO, SAMI; CARNIELLI, CAROLINA M.; KAWAHARA, REBECA; DOMINGUES, ROMENIA R.; PAULETTI, BIANCA ALVES; NEVES, LEANDRO XAVIER; SANTANA, ALINE G.; et al. ADAM17 cytoplasmic domain modulates Thioredoxin-1 conformation and activity. REDOX BIOLOGY, v. 37, OCT 2020. (16/01528-7, 18/12194-8, 19/18751-9, 18/18496-6, 09/54067-3, 18/15535-0, 14/23888-0, 16/07846-0, 16/24664-3, 14/06485-9, 10/19278-0)

SCHAEFER, MIRIAM; GRANATO, DANIELA C.; KROSSA, SEBASTIAN; BARTELS, ANNE-KATHRIN; YOKOO, SAMI; DUSTERHOFT, STEFAN; KOUDELKA, TOMAS; SCHEIDIG, AXEL J.; THOLEY, ANDREAS; PAES LEME, ADRIANA F.; et al. GRP78 protects a disintegrin and metalloprotease 17 against protein-disulfide isomerase A6 catalyzed inactivation. FEBS Letters, v. 591, n. 21, p. 3567-3587, NOV 2017. (11/02267-9, 09/54067-3, 10/19278-0)

GRANATO, DANIELA C.; P. E COSTA, RUTE A.; KAWAHARA, REBECA; YOKOO, SAMI; ARAGAO, ANNELIZE Z.; DOMINGUES, ROMENIA R.; PAULETTI, BIANCA A.; HONORATO, RODRIGO V.; FATTORI, JULIANA; FIGUEIRA, ANA CAROLINA M.; et al. Thioredoxin-1 Negatively Modulates ADAM17 Activity Through Direct Binding and Indirect Reductive Activity. Antioxidants & Redox Signaling, v. 29, n. 8, FEB 2018. (16/01528-7, 09/54067-3, 14/06485-9, 14/23888-0, 11/02267-9, 10/19278-0)

CARNIELLI, CAROLINA MORETTO; SOARES MACEDO, CAROLINA CARNEIRO; DE ROSSI, TATIANE; GRANATO, DANIELA CAMPOS; RIVERA, CESAR; DOMINGUES, ROMENIA RAMOS; PAULETTI, BIANCA ALVES; YOKOO, SAMI; HEBERLE, HENRY; BUSSO-LOPES, ARIANE FIDELIS; et al. Combining discovery and targeted proteomics reveals a prognostic signature in oral cancer. NATURE COMMUNICATIONS, v. 9, SEP 5 2018. (16/07846-0, 09/54067-3, 13/16483-0, 10/19278-0, 09/53998-3)

MERIZIO, L. G.; BONTURIM, E.; ICHIKAWA, R. U.; SILVA, I. G. N.; TEIXEIRA, V. C.; RODRIGUES, L. C. V.; BRITO, H. F.. Toward an energy-efficient synthesis method to improve persistent luminescence of Sr2MgSi2O7:Eu2+,Dy3+ materials. MATERIALIA, v. 20, DEC 2021. (10/19278-0, 18/05280-5, 19/21770-5)

GRANATO, DANIELA C.; NEVES, LEANDRO X.; TRINO, LUCIANA D.; CARNIELLI, CAROLINA M.; LOPES, ARIANE F. B.; YOKOO, SAMI; PAULETTI, BIANCA A.; DOMINGUES, ROMENIA R.; SA, JAMILE O.; PERSINOTI, GABRIELLA; et al. Meta-omics analysis indicates the saliva microbiome and its proteins associated with the prognosis of oral cancer patients. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-PROTEINS AND PROTEOMICS, v. 1869, n. 8, AUG 2021. (18/18496-6, 18/02180-0, 16/07846-0, 19/18751-9, 19/21815-9, 09/54067-3, 18/11958-4, 15/50590-4, 18/12194-8, 18/15728-3, 14/06485-9, 18/15535-0, 10/19278-0)

KAWAHARA, REBECA; GRANATO, DANIELA CAMPOS; YOKOO, SAMI; DOMINGUES, ROMENIA RAMOS; TRINDADE, DANIEL MARAGNO; PAES LEME, ADRIANA FRANCO. Mass spectrometry-based proteomics revealed Glypican-1 as a novel ADAM17 substrate. JOURNAL OF PROTEOMICS, v. 151, n. SI, p. 53-65, JAN 16 2017. (11/22421-2, 09/54067-3, 10/19278-0)

KORVALA, JOHANNA; MOSAKHANI, NEDA; ZANDONADI, FLAVIA S.; MEIRELLES, GABRIELA V.; PAES LEME, ADRIANA FRANCO; COLETTA, RICARDO D.; LEIVO, ILMO; SALO, TUULA. MicroRNA and protein profiles in invasive versus non-invasive oral tongue squamous cell carcinoma cells in vitro. Experimental Cell Research, v. 350, n. 1, p. 9-18, JAN 1 2017. (09/54067-3, 13/01607-6, 10/19278-0)

RIVERA, CESAR; ZANDONADI, FLAVIA SILVA; SANCHEZ-ROMERO, CELESTE; SOARES, CIRO DANTAS; GRANATO, DANIELA CAMPOS; ALEJANDRO GONZALEZ-ARRIAGADA, WILFREDO; PAES LEME, ADRIANA FRANCO. Agrin has a pathological role in the progression of oral cancer. BRITISH JOURNAL OF CANCER, v. 118, n. 12, p. 1628-1638, JUN 2018. (16/07846-0, 10/19278-0, 09/54067-3)

BUSSO-LOPES, ARIANE FIDELIS; CARNIELLI, CAROLINA MORETTO; WINCK, FLAVIA VISCHI; DE SA PATRONI, FABIO MALTA; OLIVEIRA, ANA KARINA; GRANATO, DANIELA CAMPOS; PEREIRA E COSTA, RUTE ALVES; DOMINGUES, ROMENIA RAMOS; PAULETTI, BIANCA ALVES; RIANO-PACHON, DIEGO MAURICIO; et al. A Reductionist Approach Using Primary and Metastatic Cell-Derived Extracellular Vesicles Reveals Hub Proteins Associated with Oral Cancer Prognosis. MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS, v. 20, 2021. (15/19191-6, 18/18496-6, 10/19278-0, 16/07846-0, 19/21815-9)

KAWAHARA, REBECA; MEIRELLES, GABRIELA V.; HEBERLE, HENRY; DOMINGUES, ROMENIA R.; GRANATO, DANIELA C.; YOKOO, SAMI; CANEVAROLO, RAFAEL R.; WINCK, FLAVIAV.; RIBEIRO, ANA CAROLINA P.; BRANDAO, THAIS BIANCA; et al. Integrative analysis to select cancer candidate biomarkers to targeted validation. ONCOTARGET, v. 6, n. 41, p. 43635-43652, DEC 22 2015. (11/22421-2, 09/54067-3, 09/53839-2, 10/19278-0)

CARNIELLI, CAROLINA M.; WINCK, FLAVIA V.; LEME, ADRIANA F. PAES. Functional annotation and biological interpretation of proteomics data. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-PROTEINS AND PROTEOMICS, v. 1854, n. 1, p. 46-54, JAN 2015. (09/54067-3, 09/52833-0, 10/19278-0)

FLORES, ISADORA L.; KAWAHARA, REBECA; MIGUEL, MARCIA C. C.; GRANATO, DANIELA C.; DOMINGUES, ROMENIA R.; MACEDO, CAROLINA C. S.; CARNIELLI, CAROLINA M.; YOKOO, SAMI; RODRIGUES, PRISCILA C.; MONTEIRO, BARBARA V. B.; et al. EEF1D modulates proliferation and epithelial-mesenchymal transition in oral squamous cell carcinoma. Clinical Science, v. 130, n. 10, p. 785-799, MAY 1 2016. (11/22421-2, 09/53839-2, 09/54067-3, 13/01607-6, 10/19278-0)

KAWAHARA, REBECA; LIMA, RENATO NIYAMA; DOMINGUES, ROMENIA R.; PAULETTI, BIANCA ALVES; MEIRELLES, GABRIELA V.; ASSIS, MICHELLE; MIGLIORINI FIGUEIRA, ANA CAROLINA; PAES LEME, ADRIANA FRANCO. Deciphering the Role of the ADAM17-Dependent Secretome in Cell Signaling. JOURNAL OF PROTEOME RESEARCH, v. 13, n. 4, p. 2080-2093, APR 2014. (11/22421-2, 09/54067-3, 09/53839-2, 10/19278-0)

GRANATO, DANIELA C.; ZANETTI, MARIANA R.; KAWAHARA, REBECA; YOKOO, SAMI; DOMINGUES, ROMENIA R.; ARAGAO, ANNELIZE Z.; AGOSTINI, MICHELLE; CARAZZOLLE, MARCELO F.; VIDAL, RAMON O.; FLORES, ISADORA L.; et al. Integrated Proteomics Identified Up-Regulated Focal Adhesion-Mediated Proteins in Human Squamous Cell Carcinoma in an Orthotopic Murine Model. PLoS One, v. 9, n. 5, MAY 23 2014. (11/22421-2, 11/02267-9, 09/53839-2, 09/54067-3, 10/19278-0)

SIMABUCO, FERNANDO MOREIRA; KAWAHARA, REBECA; YOKOO, SAMI; GRANATO, DANIELA C.; MIGUEL, LUCAS; AGOSTINI, MICHELLE; ARAGAO, ANNELIZE Z. B.; DOMINGUES, ROMENIA R.; FLORES, ISADORA L.; MACEDO, CAROLINA C. S.; et al. ADAM17 mediates OSCC development in an orthotopic murine model. Molecular Cancer, v. 13, FEB 5 2014. (09/54067-3, 10/19278-0, 10/15675-5)

MASSON, N.; DOMINGUES, R. R.; CURY, J. A.; PAES LEME, A. F.. Acidulated Phosphate Fluoride Application Changes the Protein Composition of Human Acquired Enamel Pellicle. Caries Research, v. 47, n. 3, p. 251-258, 2013. (09/12368-7, 10/19278-0)

BUSSO-LOPES, ARIANE F.; NEVES, LEANDRO X.; CAMARA, GUILHERME A.; GRANATO, DANIELA C.; PRETTI, MARCO ANTONIO M.; HEBERLE, HENRY; PATRONI, FABIO M. S.; SA, JAMILE; YOKOO, SAMI; RIVERA, CESAR; et al. Connecting multiple microenvironment proteomes uncovers the biology in head and neck cancer. NATURE COMMUNICATIONS, v. 13, n. 1, p. 24-pg., 2022-11-07. (19/21815-9, 15/19191-6, 15/50612-8, 09/53998-3, 18/18496-6, 11/00417-3, 09/54067-3, 10/19278-0, 16/07846-0)

KAWAHARA, REBECA; GRANATO, DANIELA CAMPOS; YOKOO, SAMI; DOMINGUES, ROMENIA RAMOS; TRINDADE, DANIEL MARAGNO; PAES LEME, ADRIANA FRANCO. Mass spectrometry-based proteomics revealed Glypican-1 as a novel ADAM17 substrate. JOURNAL OF PROTEOMICS, v. 151, p. 13-pg., 2017-01-16. (09/54067-3, 11/22421-2, 10/19278-0)

TAVARES, RAPHAEL; WAJNBERG, GABRIEL; SCHERER, NICOLE DE MIRANDA; PAULETTI, BIANCA ALVES; CASSOLI, JULIANA S.; FERREIRA, CARLOS GIL; PAES LEME, ADRIANA FRANCO; DE ARAUJO-SOUZA, PATRICIA SAVIO; MARTINS-DE-SOUZA, DANIEL; PASSETTI, FABIO. Unveiling alterative splice diversity from human oligodendrocyte proteome data. JOURNAL OF PROTEOMICS, v. 151, p. 9-pg., 2017-01-16. (14/10068-4, 10/19278-0, 09/54067-3, 14/14881-1, 13/08711-3)