Estudo da regulação de ADAMs em câncer oral

• Processo: 10/19278-0
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
• Vigência: 01 de setembro de 2011 - 31 de outubro de 2016
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Adriana Franco Paes Leme
• Beneficiário: Adriana Franco Paes Leme
• Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas, SP, Brasil
• Pesq. associados: Annelize Zambon Barbosa Aragão ; Francisco Humberto Nociti Junior ; Michelle Agostini ; Ricardo Della Coletta
• Auxílios(s) vinculado(s): 16/50005-7 - The role of ADAM 17-containing exosomes in sculpting metastatic niche in oral cancer, AP.R
• Bolsa(s) vinculada(s): 13/16483-0 - Estudo da composição de proteínas na área de invasão de carcinoma epidermóide por proteômica baseada em espectrometria de massas, BP.DR; 14/06485-9 - Investigação do mecanismo de regulação da metaloproteinase ADAM17 pela interação com Trx-1, BP.PD; 13/02257-9 - Busca de ligantes do sindecam-1 utilizando abordagem de proteômica quantitativa, BP.DR; 11/22421-2 - Determinação dos sítios de clivagens de alvos de ADAM-17 recombinante em cultura de células humanas, BP.DD; 11/02267-9 - Busca de ligantes e mapeamento dos domínios da ADAM-17 responsáveis pela interação com os ligantes, BP.PD
• Assunto(s): Neoplasias bucais Fosforilação Proteínas ADAM Metaloproteinases Proteômica Espectrometria de massas

Resumo

Os carcinomas orais de células escamosas (CEC) são altamente invasivos e essa invasão ocorre principalmente através da atividade proteolítica da membrana basal e da matriz extracelular por metaloproteinases. As proteases são reguladoras chaves da interação célula-célula e célula-matriz extracelular e podem estar associadas à tumorigênese e à metástase, e o interesse no potencial dessas moléculas como alvos de agentes anti-câncer tem sido estudado há décadas. As ADAMs, família de proteases de membrana, têm sido consideradas componentes críticos nesse processo por estarem com a expressão aumentada em inúmeros tumores, apresentando forte correlação aos parâmetros de progressão da doença. As ADAMs são caracterizadas principalmente como "sheddases", proteinases que participam da regulação de processos fisiológicos e de desenvolvimento por promoverem a liberação de ectodomínios de proteínas de superfície celular. Além disso, está claro que existe uma via tripla de ativação entre EGFR, GPCR e ADAMs e que as ADAMs funcionam como efetoras da sinalização mediada por GPCR e transativadoras de EGFR, moduladores de vários processos, inclusive de proliferação e migração celular. Recentemente, novos alvos extracelulares resultado da atividade proteolítica do domínio extracelular de ADAMs tem sido revelados, apontando que pouco se conhece sobre essas moléculas considerando uma enorme via de sinalização que está sob o comando dessas proteinases. Além disso, pouco se sabe sobre o mecanismo de ativação dessa família de proteinases e a identidade dos seus ligantes intracelulares. Dessa forma, o objetivo desse projeto será explorar utilizando modelo in vitro de células tumorigênicas e não tumorigênicas, modelo animal e tecido humano, os alvos e a regulação da ADAM-17 utilizando ferramentas de biologia molecular e celular, proteômica e espectrometria de massas. Para isso, estratégias de modulação da expressão de ADAM-17 serão desenvolvidas para determinação dos alvos e dos sítios de clivagens de seus alvos, identificação dos ligantes do domínio citoplasmático, determinação dos sítios de fosforilação no domínio citoplasmático de ADAM-17 e sítios de fosforilação em proteínas de membrana. Além disso, ensaios funcionais de migração, proliferação, adesão, invasão e apoptose serão realizados para avaliar o efeito da sua modulação em células de queratinócitos (HaCaT) e de carcinoma oral de células escamosas (SCC-9). Para avaliação do efeito da modulação de ADAM-17 na tumorigênese, como também para a validação e complementação dos resultados, células com a expressão de ADAM-17 modulada serão injetadas em camundongos. O tumor desenvolvido em camundongos e amostras de carcinoma oral de pacientes serão analisados quanto à composição de proteínas e peptídeos. A expressão gênica de alvos específicos será avaliada em todos os modelos estudados. Os resultados desse estudo poderão ajudar no conhecimento dos ligantes e das vias de sinalização e regulação da ADAM-17 para elucidar alvos nos subproteomas para o desenho de peptídeos e inibidores que modulem a ação dos ligantes de ADAM-17, como revelar moléculas potenciais envolvidas na iniciação e progressão de câncer oral e, com isso, poderá ajudar no desenvolvimento de novas estratégias de diagnóstico e tratamento para essa doença. (AU)

Publicações científicas

(19)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CARNIELLI, CAROLINA MORETTO; SOARES MACEDO, CAROLINA CARNEIRO; DE ROSSI, TATIANE; GRANATO, DANIELA CAMPOS; RIVERA, CESAR; DOMINGUES, ROMENIA RAMOS; PAULETTI, BIANCA ALVES; YOKOO, SAMI; HEBERLE, HENRY; BUSSO-LOPES, ARIANE FIDELIS; CERVIGNE, NILVA KARLA; SAWAZAKI-CALONE, IRIS; MEIRELLES, GABRIELA VAZ; MARCHI, FABIO ALBUQUERQUE; TELLES, GUILHERME PIMENTEL; MINGHIM, ROSANE; PRADO RIBEIRO, ANA CAROLINA; BRANDAO, THAIS BIANCA; CASTRO, JR., GILBERTO DE; ALEJANDRO GONZALEZ-ARRIAGADA, WILFREDO; GOMES, ALEXANDRE; PENTEADO, FABIO; SANTOS-SILVA, ALAN ROGER; LOPES, MARCIO AJUDARTE; RODRIGUES, PRISCILA CAMPIONI; SUNDQUIST, ELIAS; SALO, TUULA; DA SILVA, SABRINA DANIELA; ALAOUI-JAMALI, MOULAY A.; GRANER, EDGARD; FOX, JAY W.; DELLA COLETTA, RICARDO; PAES LEME, ADRIANA FRANCO. Combining discovery and targeted proteomics reveals a prognostic signature in oral cancer. NATURE COMMUNICATIONS, v. 9, SEP 5 2018. Citações Web of Science: 5.

RIVERA, CESAR; ZANDONADI, FLAVIA SILVA; SANCHEZ-ROMERO, CELESTE; SOARES, CIRO DANTAS; GRANATO, DANIELA CAMPOS; ALEJANDRO GONZALEZ-ARRIAGADA, WILFREDO; PAES LEME, ADRIANA FRANCO. Agrin has a pathological role in the progression of oral cancer. BRITISH JOURNAL OF CANCER, v. 118, n. 12, p. 1628-1638, JUN 2018. Citações Web of Science: 1.

GRANATO, DANIELA C.; P. E COSTA, RUTE A.; KAWAHARA, REBECA; YOKOO, SAMI; ARAGAO, ANNELIZE Z.; DOMINGUES, ROMENIA R.; PAULETTI, BIANCA A.; HONORATO, RODRIGO V.; FATTORI, JULIANA; FIGUEIRA, ANA CAROLINA M.; OLIVEIRA, PAULO S. L.; CONSONNI, SILVIO R.; FERNANDES, DENISE; LAURINDO, FRANCISCO; HANSEN, HINRICH P.; LEME, ADRIANA F. PAES. Thioredoxin-1 Negatively Modulates ADAM17 Activity Through Direct Binding and Indirect Reductive Activity. Antioxidants & Redox Signaling, v. 29, n. 8 FEB 2018. Citações Web of Science: 0.

SCHAEFER, MIRIAM; GRANATO, DANIELA C.; KROSSA, SEBASTIAN; BARTELS, ANNE-KATHRIN; YOKOO, SAMI; DUSTERHOFT, STEFAN; KOUDELKA, TOMAS; SCHEIDIG, AXEL J.; THOLEY, ANDREAS; PAES LEME, ADRIANA F.; GROETZINGER, JOACHIM; LORENZEN, INKEN. GRP78 protects a disintegrin and metalloprotease 17 against protein-disulfide isomerase A6 catalyzed inactivation. FEBS Letters, v. 591, n. 21, p. 3567-3587, NOV 2017. Citações Web of Science: 3.

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FLORES, ISADORA L.; KAWAHARA, REBECA; MIGUEL, MARCIA C. C.; GRANATO, DANIELA C.; DOMINGUES, ROMENIA R.; MACEDO, CAROLINA C. S.; CARNIELLI, CAROLINA M.; YOKOO, SAMI; RODRIGUES, PRISCILA C.; MONTEIRO, BARBARA V. B.; OLIVEIRA, CARINE E.; SALMON, CRISTIANE R.; NOCITI, FRANCISCO H.; LOPES, MARCIO A.; SANTOS-SILVA, ALAN; WINCK, FLAVIA V.; COLETTA, RICARDO D.; PAES LEME, ADRIANA F. EEF1D modulates proliferation and epithelial-mesenchymal transition in oral squamous cell carcinoma. Clinical Science, v. 130, n. 10, p. 785-799, MAY 1 2016. Citações Web of Science: 11.

KAWAHARA, REBECA; MEIRELLES, GABRIELA V.; HEBERLE, HENRY; DOMINGUES, ROMENIA R.; GRANATO, DANIELA C.; YOKOO, SAMI; CANEVAROLO, RAFAEL R.; WINCK, FLAVIAV.; RIBEIRO, ANA CAROLINA P.; BRANDAO, THAIS BIANCA; FILGUEIRAS, PAULO R.; CRUZ, KAREN S. P.; BARBUTO, JOSE ALEXANDRE; POPPI, RONEI J.; MINGHIM, ROSANE; TELLES, GUILHERME P.; FONSECA, FELIPE PAIVA; FOX, JAY W.; SANTOS-SILVA, ALAN R.; COLETTA, RICARDO D.; SHERMAN, NICHOLAS E.; PAES LEME, ADRIANA F. Integrative analysis to select cancer candidate biomarkers to targeted validation. ONCOTARGET, v. 6, n. 41, p. 43635-43652, DEC 22 2015. Citações Web of Science: 4.

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KAWAHARA, REBECA; GRANATO, DANIELA C.; CARNIELLI, CAROLINA M.; CERVIGNE, NILVA K.; OLIVERIA, CARINE E.; MARTINEZ, CESAR A. R.; YOKOO, SAMI; FONSECA, FELIPE P.; LOPES, MARCIO; SANTOS-SILVA, ALAN R.; GRANER, EDGARD; COLETTA, RICARDO D.; PAES LEME, ADRIANA FRANCO. Agrin and Perlecan Mediate Tumorigenic Processes in Oral Squamous Cell Carcinoma. PLoS One, v. 9, n. 12 DEC 15 2014. Citações Web of Science: 21.

GRANATO, DANIELA C.; ZANETTI, MARIANA R.; KAWAHARA, REBECA; YOKOO, SAMI; DOMINGUES, ROMENIA R.; ARAGAO, ANNELIZE Z.; AGOSTINI, MICHELLE; CARAZZOLLE, MARCELO F.; VIDAL, RAMON O.; FLORES, ISADORA L.; KORVALA, JOHANNA; CERVIGNE, NILVA K.; SILVA, ALAN R. S.; COLETTA, RICARDO D.; GRANER, EDGARD; SHERMAN, NICHOLAS E.; PAES LEME, ADRIANA F. Integrated Proteomics Identified Up-Regulated Focal Adhesion-Mediated Proteins in Human Squamous Cell Carcinoma in an Orthotopic Murine Model. PLoS One, v. 9, n. 5 MAY 23 2014. Citações Web of Science: 5.

KAWAHARA, REBECA; LIMA, RENATO NIYAMA; DOMINGUES, ROMENIA R.; PAULETTI, BIANCA ALVES; MEIRELLES, GABRIELA V.; ASSIS, MICHELLE; MIGLIORINI FIGUEIRA, ANA CAROLINA; PAES LEME, ADRIANA FRANCO. Deciphering the Role of the ADAM17-Dependent Secretome in Cell Signaling. JOURNAL OF PROTEOME RESEARCH, v. 13, n. 4, p. 2080-2093, APR 2014. Citações Web of Science: 19.

SIMABUCO, FERNANDO MOREIRA; KAWAHARA, REBECA; YOKOO, SAMI; GRANATO, DANIELA C.; MIGUEL, LUCAS; AGOSTINI, MICHELLE; ARAGAO, ANNELIZE Z. B.; DOMINGUES, ROMENIA R.; FLORES, ISADORA L.; MACEDO, CAROLINA C. S.; DELLA COLETTA, RICARDO; GRANER, EDGARD; PAES LEME, ADRIANA FRANCO. ADAM17 mediates OSCC development in an orthotopic murine model. Molecular Cancer, v. 13, FEB 5 2014. Citações Web of Science: 7.

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ARAGAO, ANNELIZE Z. B.; NOGUEIRA, MARIA LUIZA C.; GRANATO, DANIELA C.; SIMABUCO, FERNANDO M.; HONORATO, RODRIGO V.; HOFFMAN, ZAIRA; YOKOO, SAMI; LAURINDO, FRANCISCO R. M.; SQUINA, FABIO M.; ZERI, ANA CAROLINA M.; OLIVEIRA, PAULO S. L.; SHERMAN, NICHOLAS E.; PAES LEME, ADRIANA F. Identification of Novel Interaction between ADAM17 (a Disintegrin and Metalloprotease 17) and Thioredoxin-1. Journal of Biological Chemistry, v. 287, n. 51, p. 43071-43082, DEC 14 2012. Citações Web of Science: 22.

ARAGAO, ANNELIZE Z. B.; BELLONI, MARILIA; SIMABUCO, FERNANDO M.; ZANETTI, MARIANA R.; YOKOO, SAMI; DOMINGUES, ROMENIA R.; KAWAHARA, REBECA; PAULETTI, BIANCA A.; GONCALVES, ANDERSON; AGOSTINI, MICHELLE; GRANER, EDGARD; COLETTA, RICARDO D.; FOX, JAY W.; PAES LEME, ADRIANA F. Novel Processed Form of Syndecan-1 Shed from SCC-9 Cells Plays a Role in Cell Migration. PLoS One, v. 7, n. 8 AUG 15 2012. Citações Web of Science: 24.