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Novos alelos de CYP21A2 portadores de deleção e genes quiméricos CYP21A1P/A2 em pacientes brasileiros com deficiência de 21-hidroxilase

Resumo

A hiperplasia adrenal congênita por deficiência da 21-hidroxilase é causada por deleções, conversões de gene ou grandes mutações no gene CYP21A2. O gene humano está localizado em 6p21.3 dentro de um locus contendo genes putativos para serina / treonina quinase RP, complemento C4, esteróide 21-hidroxilase CYP21 tenascina TNX, normalmente, em um cluster repetido conhecido como módulo RCCX. A cópia CYP21 extra é um pseudogene (CYP21A1P). No Brasil, a supressão de 30 kb formando monomodular alelos que carregam genes quiméricos CYP21A1P/A2 ~ corresponde a 9% dos alelos que causam doenças. Esses alelos são considerados como resultado de cruzamentos desiguais no bimodulares C4/CYP21 locus. Dependendo da localização do ponto de interrupção de recombinação, alelos diferentes podem ser geradas conferem o grau de locus de variabilidade alélica. O objetivo do estudo foi investigar a variabilidade de alelos excluídos em pacientes com deficiência da 21-hidroxilase. Métodos: Foram utilizadas diferentes técnicas para investigar a variabilidade de alelos supressão de 30 kb em pacientes com deficiência da 21-hidroxilase. Alelos foram selecionados após a primeira Southern blotting. A composição da CYP21A1P/A2 genes quiméricos foi investigada por PCR-ASO e análises MLPA seguido de seqüenciamento para refinar a localização dos pontos de parada de recombinação. Vinte pacientes portadores de pelo menos um alelo com deleção C4/CYP21 30 kb foram incluídos no estudo. Resultados: O alelo carregando um gene quimérico CYP21A1P/A2 foi encontrado raramente associada a um fragmento Taq I C4B/C4A 6,4 kb, geralmente associada a C4B e supressões CYP21A1P. Um haplótipo romance tendo ambos p.P34L e p.H62L, romance e raras mutações, respectivamente, foi identificada no exon 1, porém p.P30L, a mutação mais frequente pseudogene derivados neste exon, estava ausente. Quatro pacientes não relacionados, mostrou que este haplótipo. Ausência de p.P34L em CYP21A1P de controles normais indicaram que não é derivada de pseudogene. Além disso, a combinação de diferentes abordagens revelou nove haplótipos para excluída alelos deficiência da 21-hidroxilase. Conclusões: Este estudo demonstrou alta variabilidade alélica para supressão de 30 kb em pacientes com deficiência da 21-hidroxilase, indicando que um efeito fundador poderia ser improvável para a maioria dos alelos monomodular realização CYP21A1P/A2 genes quiméricos no Brasil. (AU)