Contribuição da metilação de DNA na carcinogênese

• Processo: 06/61293-1
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
• Vigência: 01 de julho de 2007 - 30 de junho de 2011
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Miriam Galvonas Jasiulionis
• Beneficiário: Miriam Galvonas Jasiulionis
• Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Auxílios(s) vinculado(s): 11/11299-1 - miRNAs and melanoma: how are they connected?, PUB.ART; 11/09114-3 - Epigenetics: a possible link between stress and melanocyte malignant transformation, PUB.ART; 11/03997-0 - Epigenetic reprogramming as a key contributor to melanocyte malignant transformation, PUB.ART; 09/18311-7 - Leucotrieno B4 cria um microambiente favorável ao crescimento do melanoma murino, PUB.ART; 09/18317-5 - Expressão do inibidor tecidual de metaloproteinase 1 associada com desmetilação gênica confere resistência ao anoikis em fases precoces da transformação maligna de melanócitos, PUB.ART
• Bolsa(s) vinculada(s): 11/03561-8 - Expressão e regulação epigenética de gama-sinucleína e seu papel na progressão do melanoma, BP.MS; 11/09676-1 - Regulação transcricional do gene dnmt1 pelo estresse oxidativo causado pelo bloqueio de ancoragem de melanócitos, BP.DR; 11/01663-8 - Papel de sirt1 no estabelecimento de marcas epigenéticas aberrantes associadas à transformação maligna de melanócitos, BP.DR; + mais bolsas vinculadas 10/18484-6 - Identificação de miRNAs envolvidos com a gênese do melanoma e a possível regulação epigenética de sua expressão, BP.DR; 10/18715-8 - Determinação das vias de sinalização ativadas pelo complexo CD63, Timp1 e B1-integrinas ao longo da gênese do melanoma, BP.DR; 10/08167-3 - Papel de p21cip1/waf1 na progressão do melanoma, BP.IC; 09/18288-5 - Expressão de sinucleína gama, perfil de metilação de seu promotor e seu papel na progressão o melanoma, BP.IC; 09/03335-8 - Identificação de genes que apresentam expressão alterada devido à metilação aberrante de seu promotor nas fases iniciais da progressão do melanoma, BP.MS; 09/51462-9 - Assinaturas moleculares da progressao do melanoma., BP.DR; 08/05963-3 - Apoio técnico no cultivo de linhagens celulares, manutenção da sala de cultura, preparo de soluções e ensaios envolvendo animais de experimentação, BP.TT; 08/51795-5 - Qualificacao e quantificacao celular do tumor macroscopico ao longo do processo de tumorigenese., BP.MS; 05/60334-3 - Contribuicao do anion superoxidos e do oxido nitrico na transformacao maligna de melanocitos., BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Epigênese genética Metilação de DNA Melanoma
• Publicação FAPESP: http://media.fapesp.br/bv/uploads/pdfs/Investindo...pesquisadores_181_152_152.pdf

Resumo

Evidências recentes têm apontado para a participação de alterações epigenéticas, entre elas a metilação do DNA, na gênese de tumores. No entanto, até hoje não foi estabelecida relação causal entre esses eventos. Este projeto tem como objetivo central a determinação da contribuição da metilação do DNA na gênese do câncer. Para isso, será utilizado um modelo murino de transformação maligna de melanócitos associado a alterações na adesão celular, desenvolvido durante pós-doutoramento, que consiste não só de células não tumorigênicas e células de melanoma, mas também de linhagens celulares correspondendo a etapas intermediárias do processo carcinogênico. Esse modelo não envolve a inserção de oncogenes exógenos, nem a utilização de carcinógenos físicos ou químicos e tem a vantagem de poder ser reproduzido, o que faz dele ótimo modelo para a identificação de alterações iniciais envolvidas na gênese do melanoma, entre elas aquelas envolvendo metilação do DNA. Estudos envolvendo diferentes técnicas de análise de nível de metilação do DNA, tanto global como em sequências específicas, ensaios de transfecção, expressão e atividade de DNA metiltransferases (DNMTS), tumorigenicidade e imunoprecipitação de cromatina serão realizados, visando à determinação da relação causal e temporal entre modificações na metilação do DNA e transformação maligna, à expressão e regulação das DNMTS ao longo desse processo, à relação entre metilação do DNA aberrante e instabilidade cromossômica e ao impacto da metilação aberrante de genes específicos na aquisição do fenótipo maligno. As alterações observadas no modelo murino serão então estudadas em amostras de melanoma humano e correlacionadas com os dados clínicos dos pacientes. Este estudo poderá trazer informações sobre os mecanismos moleculares envolvidos no estabelecimento de padrões aberrantes de metilação, bem como contribuir com a identificação de alvos epigenéticos visando ao desenvolvimento de novas estratégias de diagnóstico, tratamento e prevenção de tumores. (AU)

Publicações científicas

(7)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DE SOUZA, CAMILA FERREIRA; XANDER, PATRICIA; MONTEIRO, ANA CAROLINA; DOS SANTOS SILVA, AMANDA GONCALVES; PEREIRA DA SILVA, DEBORA CASTANHEIRA; MAI, SABINE; BERNARDO, VIVIANE; LOPES, JOSE DANIEL; JASIULIONIS, MIRIAM GALVONAS. Mining Gene Expression Signature for the Detection of Pre-Malignant Melanocytes and Early Melanomas with Risk for Metastasis. PLoS One, v. 7, n. 9 SEP 11 2012. Citações Web of Science: 10.

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MELO, FABIANA H. M.; MOLOGNONI, FERNANDA; MORAIS, ALICE S.; TORICELLI, MARIANA; MOURO, MARGARETH G.; HIGA, ELISA M. S.; LOPES, JOSE D.; JASIULIONIS, MIRIAM G. Endothelial nitric oxide synthase uncoupling as a key mediator of melanocyte malignant transformation associated with sustained stress conditions. Free Radical Biology and Medicine, v. 50, n. 10, p. 1263-1273, MAY 15 2011. Citações Web of Science: 10.

MOLOGNONI, FERNANDA; CRUZ, ADRIANA T.; MELISO, FABIANA M.; MORAIS, ALICE S.; SOUZA, CAMILA F.; XANDER, PATRICIA; BISCHOF, JARED M.; COSTA, FABRICIO F.; SOARES, MARCELO B.; LIANG, GANGNING; JONES, PETER A.; JASIULIONIS, MIRIAM G. Epigenetic reprogramming as a key contributor to melanocyte malignant transformation. Epigenetics, v. 6, n. 4, p. 451-465, APR 2011. Citações Web of Science: 21.

RICCA, TATIANA I.; LIANG, GANGNING; SUENAGA, ANA PAULA M.; HAN, SANG W.; JONES, PETER A.; JASIULIONIS, MIRIAM G. Tissue Inhibitor of Metalloproteinase 1 Expression Associated with Gene Demethylation Confers Anoikis Resistance in Early Phases of Melanocyte Malignant Transformation. TRANSLATIONAL ONCOLOGY, v. 2, n. 4, p. 329-340, DEC 2009. Citações Web of Science: 16.

LACERDA BACHI, ANDRE LUIS; KYUNG KIM, FABIANA JIN; NONOGAKI, SUELY; WHITAKER CARNEIRO, CELIA REGINA; LOPES, JOSE DANIEL; JASIULIONIS, MIRIAM GALVONAS; CORREA, MARIANGELA. Leukotriene B4 Creates a Favorable Microenvironment for Murine Melanoma Growth. MOLECULAR CANCER RESEARCH, v. 7, n. 9, p. 1417-1424, SEP 2009. Citações Web of Science: 19.

CAMPOS, ANA C. E.; MOLOGNONI, FERNANDA; MELO, FABIANA H. M.; GALDIERI, LUCIANO C.; CARNEIRO, CÉLIA R. W.; D'ALMEIDA, VÂNIA; CORREA, MARIANGELA; JASIULIONIS, MIRIAM G. Oxidative stress modulates DNA methylation during melanocyte anchorage blockade associated with malignant transformation. Neoplasia, v. 9, n. 12, p. 1111-1121, Dec. 2007.