Identificação de mecanismos responsáveis pelos efeitos benéficos da restrição calórica

• Processo: 10/52557-0
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
• Vigência: 01 de agosto de 2011 - 31 de julho de 2015
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Marcelo Alves da Silva Mori
• Beneficiário: Marcelo Alves da Silva Mori
• Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 15/04264-8 - Varredura fenotípica de nematóides C. elegans mutantes para proteínas necessárias para a RNAi sistêmica, BP.MS; 14/25068-0 - Desvendando novos mecanismos responsáveis pelo controle não-autônomo da proteostase celular em C. elegans, BP.MS; 15/03292-8 - Estudo do papel da proteína GCN1 na gênese de doenças metabólicas em camundongos, BP.DR; + mais bolsas vinculadas 14/25270-3 - Estudo dos efeitos de Dicer sobre a função mitocondrial, o metabolismo e o envelhecimento em nematoides C. elegans, BP.MS; 14/17857-4 - Implementação de protocolos de restrição alimentar e fenotipagem em camundongos, BP.TT; 14/12819-7 - Efeitos da superexpressão de Dicer na diferenciação de adipócitos, BP.IC; 14/10814-8 - Determinação de fatores que controlam a expressão de Dicer in vivo em C. elegans, BP.MS; 14/06124-6 - Estudo dos efeitos transgeracionais da restrição calórica em nematoides C. elegans, BP.IC; 13/06798-4 - Implementação de protocolos de restrição alimentar e fenotipagem em camundongos, BP.TT; 11/24109-6 - As contribuições de Dicer no tecido adiposo para o envelhecimento, para a resposta ao estresse e para os efeitos da restrição calórica em camundongos, BP.PD; 12/07259-7 - Avaliação do Processamento de miRNAs no Tecido Adiposo de Camundongos Submetidos à Restrição Calórica, BP.MS; 12/06238-6 - Estudo dos efeitos da deleção do gene da Dicer em adipócitos na gênese de doenças cardiovasculares, BP.PD; 12/04079-8 - Identificação de mecanismos responsáveis pelos efeitos benéficos da restrição calórica, BP.DR; 12/04064-0 - Busca por uma Intervenção Farmacológica Capaz de Mimetizar os Efeitos Benéficos da Restrição Calórica em C. elegans, BP.IC; 12/02574-1 - Estudo do processamento de miRNAs em um modelo de restrição alimentar em nemátodos C. elegans, BP.IC - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Envelhecimento Metabolismo MicroRNAs Restrição calórica Tecido adiposo

Resumo

A restrição calórica promove efeitos benéficos à saúde e prolonga a expectativa de vida em diversas espécies, de levedura a primatas. Recentemente nosso grupo identificou um fenômeno conservado evolutivamente que está diretamente associado ao processo de envelhecimento e que pode ser revertido pela restrição calórica. Este fenômeno é caracterizado pela disfunção progressiva do processamento de microRNAs em tecidos responsáveis pelo controle não autônomo da expectativa de vida, dentre eles o tecido adiposo. No presente projeto, nós formulamos a hipótese de que este fenômeno não só representa um mecanismo pelo qual organismos modulam o processo de envelhecimento, mas representa um biomarcador que pode ser usado no estudo dos efeitos da restrição calórica em várias espécies. Com esse intuito, avaliaremos o processamento de microRNAs em modelos animais , in vivo e in vitro e correlacionaremos este parâmetro com os efeitos benéficos da restrição calórica. Para isso analisaremos três modelos: 1) camundongos submetidos a diferentes protocolos de restrição calórica onde a contribuição de componentes individuais da dieta será avaliada; 2) células do tecido adiposo de camundongo incubadas com meio de cultura restrito em diferentes nutrientes, incubadas com soro de camundongos em restrição calórica ou submetidas a experimentos de ganho ou perda de função gênica e 3) linhagens de nemátodos C. elegans (selvagens ou mutantes de ganho ou perda de função gênica) submetidos a diferentes protocolos de restrição calórica. Com isso vislumbramos a possibilidade da criação intervenções que mimetizem os efeitos benéficos da restrição calórica e ainda os desvinculem das exigências metabólicas e comportamentais que geralmente acompanham a autorrestrição alimentar. (AU)

Publicações científicas

(9)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ROCHA, ANDREA LIVIA; DE LIMA, TANES IMAMURA; DE SOUZA, GERSON PROFETA; CORREA, RENAN OLIVEIRA; FERRUCCI, DANILO LOPES; RODRIGUES, BRUNO; LOPES-RAMOS, CAMILA; NILSSON, DANIEL; KNITTEL, THIAGO LEITE; CASTRO, POLLYANA RIBEIRO; FERNANDES, MARIANE FONT; MARTINS, FLAVIANO DOS SANTOS; PARMIGIANI, RAPHAEL BESSA; SILVEIRA, LEONARDO REIS; CARVALHO, HERNANDES F.; AUWERX, JOHAN; VINOLO, MARCO AURELIO R.; BOUCHER, JEREMIE; MORI, MARCELO A. Enoxacin induces oxidative metabolism and mitigates obesity by regulating adipose tissue miRNA expression. SCIENCE ADVANCES, v. 6, n. 49 DEC 2020. Citações Web of Science: 0.

GUERRA, BEATRIZ A.; BRANDAO, BRUNA B.; PINTO, SILAS S.; SALGUEIRO, WILLIAN G.; DE-SOUZA, EVANDRO A.; REIS, FELIPE C. G.; BATISTA, THIAGO M.; CAVALCANTE-SILVA, VANESSA; D'ALMEIDA, VANIA; CASTILHO, BEATRIZ A.; CARNEIRO, EVERARDO M.; ANTEBI, ADAM; FESTUCCIA, WILLIAM T.; MORI, MARCELO A. Dietary sulfur amino acid restriction upregulates DICER to confer beneficial effects. MOLECULAR METABOLISM, v. 29, p. 124-135, NOV 2019. Citações Web of Science: 0.

DE-SOUZA, EVANDRO A.; CAMARA, HENRIQUE; SALGUEIRO, WILLIAN G.; MORO, RAISSA P.; KNITTEL, THIAGO L.; TONON, GUILHERME; PINTO, SILAS; PINCA, ANA PAULA F.; ANTEBI, ADAM; PASQUINELLI, AMY E.; MASSIRER, KATLIN B.; MORI, MARCELO A. RNA interference may result in unexpected phenotypes in Caenorhabditis elegans. Nucleic Acids Research, v. 47, n. 8, p. 3957-3969, MAY 7 2019. Citações Web of Science: 3.

PINTO, SILAS; SATO, VITOR N.; DE-SOUZA, EVANDRO A.; FERRAZ, RAFAEL C.; CAMARA, HENRIQUE; PINCA, ANA PAULA F.; MAZZOTTI, DIEGO R.; LOVCI, MICHAEL T.; TONON, GUILHERME; LOPES-RAMOS, CAMILA M.; PARMIGIANI, RAPHAEL B.; WURTELE, MARTIN; MASSIRER, KATLIN B.; MORI, MARCELO A. Enoxacin extends lifespan of C. elegans by inhibiting miR-34-5p and promoting mitohormesis. REDOX BIOLOGY, v. 18, p. 84-92, SEP 2018. Citações Web of Science: 6.

THOMOU, THOMAS; MORI, MARCELO A.; DREYFUSS, JONATHAN M.; KONISHI, MASAHIRO; SAKAGUCHI, MASAJI; WOLFRUM, CHRISTIAN; RAO, TATA NAGESWARA; WINNAY, JONATHON N.; GARCIA-MARTIN, RUBEN; GRINSPOON, STEVEN K.; GORDEN, PHILLIP; KAHN, C. RONALD. Adipose-derived circulating miRNAs regulate gene expression in other tissues. Nature, v. 542, n. 7642, p. 450+, FEB 23 2017. Citações Web of Science: 323.

FERRAZ, RAFAEL C.; CAMARA, HENRIQUE; DE-SOUZA, EVANDRO A.; PINTO, SILAS; PINCA, ANA PAULA F.; SILVA, RICHARD C.; SATO, VITOR N.; CASTILHO, BEATRIZ A.; MORI, MARCELO A. IMPACT is a GCN2 inhibitor that limits lifespan in Caenorhabditis elegans. BMC Biology, v. 14, OCT 7 2016. Citações Web of Science: 6.

REIS, FELIPE C. G.; BRANQUINHO, JESSICA L. O.; BRANDAO, BRUNA B.; GUERRA, BEATRIZ A.; SILVA, ISMAEL D.; FRONTINI, ANDREA; THOMOU, THOMAS; SARTINI, LORIS; CINTI, SAVERIO; KAHN, C. RONALD; FESTUCCIA, WILLIAM T.; KOWALTOWSKI, ALICIA J.; MORI, MARCELO A. Fat-specific Dicer deficiency accelerates aging and mitigates several effects of dietary restriction in mice. AGING-US, v. 8, n. 6, p. 1201-1222, JUN 2016. Citações Web of Science: 16.

OLIVERIO, MATTEO; SCHMIDT, ELENA; MAUER, JAN; BAITZEL, CATHERINA; HANSMEIER, NILS; KHANI, SAJJAD; KONIECZKA, SANDRA; PRADAS-JUNI, MARTA; BRODESSER, SUSANNE; VAN, TRIEU-MY; BARTSCH, DENIZ; BROENNEKE, HELLA S.; HEINE, MARKUS; HILPERT, HANS; TARCITANO, EMILIO; GARINIS, GEORGE A.; FROMMOLT, PETER; HEEREN, JOERG; MORI, MARCELO A.; BRUENING, JENS C.; KORNFELD, JAN-WILHELM. Dicer1-miR-328-Bace1 signalling controls brown adipose tissue differentiation and function. Nature Cell Biology, v. 18, n. 3, p. 328+, MAR 2016. Citações Web of Science: 34.

MORI, MARCELO A.; THOMOU, THOMAS; BOUCHER, JEREMIE; LEE, KEVIN Y.; LALLUKKA, SUSANNA; KIM, JASON K.; TORRIANI, MARTIN; YKI-JAERVINEN, HANNELE; GRINSPOON, STEVEN K.; CYPESS, AARON M.; KAHN, C. RONALD. Altered miRNA processing disrupts brown/white adipocyte determination and associates with lipodystrophy. Journal of Clinical Investigation, v. 124, n. 8, p. 3339-3351, AUG 2014. Citações Web of Science: 65.