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Influência da vitamina D por via intratumoral na proliferação e expressão de genes alvo de xenoenxerto de câncer de mama de pacientes pós-menopausadas

Processo: 11/09103-1
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de agosto de 2011 - 31 de janeiro de 2014
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Maria Aparecida Azevedo Koike Folgueira
Beneficiário:Maria Aparecida Azevedo Koike Folgueira
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Maria Lucia Hirata Katayama
Assunto(s):Oncologia 

Resumo

Relação entre menor exposição solar e produção reduzida de vitamina D pela pele com maior incidência e mortalidade por câncer de mama foi previamente sugerida. De acordo com esta hipótese, relata-se que mulheres com câncer de mama apresentam menor concentração sérica de 1,25(OH)2D3 e 25(OH)D3 em relação a mulheres sem a doença. Demonstrou-se também que níveis séricos mais altos de 1,25(OH)2D3 e 25(OH)D3 ocorrem em mulheres com doença em estádio inicial em relação a portadoras de doença metastática óssea e que deficiência de 25(OH)D3 esteja associada a pior prognóstico da doença.A vitamina D exerce suas ações através de receptores nucleares específicos, os receptores de calcitriol ou 1,25(OH)2D3 (VDR), os quais foram demonstrados em linhagens e espécimes de câncer de mama, indicando que a via da vitamina D pode ser um potencial alvo anti tumoral.O mecanismo proposto para a parada de proliferação em fase G0/G1 induzida por 1,25(OH)2D3 foi estudado em linhagens de câncer de mama e envolve indução da expressão de moléculas como inibidores de quinase dependente de ciclina como p21WAF1/CIP1 (CDKN1A) e p27KIP1 (CDKN1B); fator de crescimento transformante B, TGFB (que pode inibir a proliferação de células epiteliais), receptores de TGFB e proteína ligante-3 de fator de crescimento insulina-símile (IGFBP-3), que regula a disponibilidade de fator de crescimento insulina-símile (IGF), um importante mitógeno para células mamárias normais e de câncer de mama. A maioria destes dados resulta de estudos de células de câncer de mama em cultura, onde a relação epitélio-mesênquima não é considerada, e empregando concentrações supra-fisiológicas de vitamina D (10-100 nM), associada com hipercalcemia em seres humanos. Logo, as ações do calcitriol no tumor in vivo ainda não estão esclarecidas.Dados recentes de nosso grupo indicam que a suplementação de calcitriol a pacientes pós menopausadas com câncer de mama pode reduzir a proliferação tumoral. Além disso, um pequeno estudo sugere que análogo de vitamina D pode estar associado a benefício clínico, quando administrado por via tópica a pacientes com câncer de mama metastático. Portanto, nosso objetivo é avaliar os efeitos da administração intratumoral de calcitriol na proliferação, apoptose e expressão de genes alvo em xenoenxertos de câncer de mama. Para isso, amostras tumorais obtidas de pacientes com câncer de mama serão transplantadas em camundongos-fêmea imunodeprimidos. O uso de fragmentos tumorais a fresco reduz a interferência relacionada ao uso de linhagens de câncer mantidas por longo tempo em cultura. Além disso, as fatias mantêm a relação epitélio-mesênquima, permitindo uma análise integrada dos efeitos de determinado tratamento sobre o tumor. A um grupo de camundongos, será administrado calcitriol por via intra tumoral (em concentração elevada, mas que pode ser administrada a seres humanos segundo estudos clínicos fase I) em contraste ao grupo controle. Pretendemos assim, esclarecer se o calcitriol pode ter efeito anti-tumoral in vivo. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FONSECA-FILHO, V. C. N.; KATAYAMA, M. L. H.; LYRA, E. C.; MARIA, D. A.; BASSO, R. A.; NONOGAKI, S.; GUERRA, J. M.; MAISTRO, S.; GOES, J. C. G. S.; FOLGUEIRA, M. A. A. K. Orthotopic tumorgrafts in nude mice as a model to evaluate calcitriol effects in breast cancer. Brazilian Journal of Biology, v. 77, n. 4, p. 856-867, NOV 2017. Citações Web of Science: 1.
V. C. N. FONSECA-FILHO; M. L. H. KATAYAMA; E. C. LYRA; D. A. MARIA; R. A. BASSO; S. NONOGAKI; J. M. GUERRA; S. MAISTRO; J. C. G. S. GÓES; M. A. A. K. FOLGUEIRA. Orthotopic tumorgrafts in nude mice as a model to evaluate calcitriol effects in breast cancer. Brazilian Journal of Biology, v. 77, n. 4, p. -, Nov. 2017.

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