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Relevância funcional da quinase Akt/PKB nuclear na regulação da resistência ao anoikis em linhagens celulares de melanoma

Processo: 11/50953-9
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de agosto de 2011 - 28 de fevereiro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Joel Machado Junior
Beneficiário:Joel Machado Junior
Instituição-sede: Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus Diadema. Diadema , SP, Brasil
Assunto(s):Apoptose  Neoplasias  Proteínas oncogênicas  Peptídeos e proteínas de sinalização intracelular 

Resumo

A resistência de células tumorais à morte celular por perda de adesão (anoikis) é uma das principais características celulares que contribuem para a progressão e metástase tumoral. Como um fenômeno funcional, a resistência ao anoikis é um importante evento dentro da cascata metastática, sendo um pré-requisito para disseminação e colonização em sítios ectópicos. Entretanto, os mecanismos envolvidos na regulação da susceptibilidade ou resistência ao anoikis não estão completamente elucidados. Estudos anteriores do nosso laboratório mostraram que o mecanismo de resistência ao anoikis em linhagens celulares de melanoma murino é dependente da via se sinalização PI3K-AKT/PKB. O mecanismo pelo qual AKT/PKB exerce este efeito é mediado pela inativação fator de transcrição Forkhead/FOXO, o qual regula genes pró-apoptóticos. Recentemente, observamos que células de melanoma murino resistentes ao anoikis cultivadas em suspensão apresentaram uma intensa concentração de AKT/PKB fosforilado no núcleo, o que não foi observado em células mantidas em condições de adesão. Essa observação sugere que modificações no "status" de adesão celular podem regular a dinâmica da localização de AKT/PKB nestes compartimentos. A importância biológica da presença de AKT/PKB no núcleo durante a progressão tumoral e metástase é pouco explorado, principalmente em tumores altamente metastáticos como melanomas. Desta forma, este projeto tem com foco caracterizar a presença da quinase AKT/PKB no núcleo de linhagens celulares de melanoma resistentes ao anoikis, bem como determinar se AKT/PKB interage diretamente no compartimento nuclear com substratos envolvidos na regulação da sobrevivência. A caracterização do núcleo como alvo funcional de AKT/PKB e a sua relação na regulação da resistência ao anoikis podem contribuir para esclarecer sobre mecanismos adicionais de ação desta quinase em função do status de adesão celular. Além disso, determinar a função do AKT/PKB nuclear pode fornecer insights para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas direcionadas em interferir nos seus mecanismos de ação através da regulação da sua localização celular. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
COA, LARISSA LEGGIERI; ABREU, THIAGO FERREIRA; TASHIMA, ALEXANDRE KEIJI; GREEN, JANAINA; PASCON, RENATA CASTIGLIONI; VALLIM, MARCELO AFONSO; MACHADO-, JR., JOEL. AKT/protein kinase B associates with beta-actin in the nucleus of melanoma cells. BIOSCIENCE REPORTS, v. 39, n. 1 JAN 31 2019. Citações Web of Science: 1.
DE GONTIJO, FABIANO ASSIS; PASCON, RENATA C.; FERNANDES, LARISSA; MACHADO, JR., JOEL; ALSPAUGH, J. ANDREW; VALLIM, MARCELO A. The role of the de novo pyrimidine biosynthetic pathway in Cryptococcus neoformans high temperature growth and virulence. Fungal Genetics and Biology, v. 70, p. 12-23, SEP 2014. Citações Web of Science: 8.

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