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Papel de receptores da imunidade inata e componentes do inflamassoma em pacientes com espondilite anquilosante

Processo: 11/05517-6
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de setembro de 2011 - 31 de agosto de 2013
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Marcelo de Medeiros Pinheiro
Beneficiário:Marcelo de Medeiros Pinheiro
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Eliana Nogueira ; Natália Pereira Machado ; Niels Olsen Saraiva Câmara
Assunto(s):Espondilite anquilosante  Imunidade inata  Receptores toll-like  Proteínas NLR  Antígeno HLA-B27  Inflamassomos 

Resumo

A imunidade inata é um sistema inespecífico de defesa imunológica encontrado em todos os organismos multicelulares. Nos mamíferos, depende principalmente de células fagocitárias (macrófagos e neutrófilos), bem como células natural killers (NK) e células dendríticas. Além disso, é mediada por um grupo de receptores com repertório limitado, os chamados receptores de reconhecimento de padrões (PRRs). De acordo com a composição molecular de cada microrganismo, patogênico ou não, existem estruturas semelhantes, os chamados padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs). Dessa forma, moléculas que não sejam próprias do hospedeiro, como os lipopolissacarídeos (LPS) das paredes bacterianas, são reconhecidas como não próprias por meio dos PRRs. Os toll like receptors (TLR) representam uma família de PRRs presentes na membrana plasmática e no endossoma das células apresentadoras de antígenos (APCs), e que são capazes de reconhecer componentes de bactérias, vírus e fungos e, assim, estimular a síntese e liberação de citocinas pró-inflamatórias. Além dos PAMPs, os TLR também se ligam a moléculas endógenas que são liberadas, ativa ou passivamente, durante a necrose tecidual, e que são chamadas de alarminas, também conhecidas como DAMPs (damage associated molecular pattern). Os NLRs são sensores intracelulares de PAMPs. Dentre estes, o mais conhecido é o NALP-3, que uma vez ativado, funciona como um complexo capaz de recrutar pró-caspase-1 e, assim, promover a formação de uma estrutura multimérica, o inflamassoma. Essa complexa estrutura induz a produção e liberação de citocinas pró-inflamatórias, a IL-1beta e IL-18. Existe uma importante relação entre os NLRs e os TLRs, como a produção de IL-1beta, na qual os TLRs induzem a síntese da pró-IL-1beta e os NALPs ativam a caspase-1, a fim de processá-la. A espondilite anquilosante (EA) é caracterizada por sacroiliíte, entesite, osteíte e manifestações extra-articulares, como uveíte anterior aguda e colite crônica subclínica. Embora exista forte associação com antígeno do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) classe 1 (HLA-B27), outros genes não MHC-1 também estão envolvidos. Estudos têm demonstrado, ainda, a importância das bactérias intestinais, patogênicas e comensais, e da imunopatologia da mucosa do cólon na etiologia da doença.De acordo com diversas evidências, a EA pode ser deflagrada por processos infecciosos agudos, subagudos e/ ou crônicos. Como os TLRs são a principal linha de defesa nativa contra microrganismos e são receptores de PAMPs, acredita-se que alguns subtipos celulares, incluindo macrófagos CD163+, tenham maior expressão de TLRs e estejam envolvidos na resposta fisiopatogênica inicial da doença. De Rycke e cols., ao estudarem 8 pacientes com EA, verificaram significativa expressão de TLR-4 em monócitos de sangue periférico quando comparada aos controles saudáveis. Em um estudo chinês, concentrações da proteína e do RNAm de TLR-4,do sangue periférico de pacientes com EA, foram significantemente maiores do que nos controles. Os trabalhos envolvendo polimorfismos de TLRs na EA têm apresentado resultados controversos, especialmente relacionados à população estudada. Há evidência de correlação entre os polimorfismos Asp299Gly e Thr399IIe e EA, mas o mesmo resultado não se confirmou em outros estudos. A participação dos TLRs nas artropatias inflamatórias crônicas, como a EA, tem sido observada em alguns pequenos estudos de populações brancas, mas não em populações miscigenadas, como a brasileira. Além disso, eles podem ser potenciais alvos terapêuticos. Até o momento, não existem estudos que tenham associado a expressão dos TLRs e os componentes do inflamassoma com a fisiopatologia, atividade e gravidade da EA. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
NATALIA PEREIRA MACHADO; ELIANA NOGUEIRA; KAREN OSEKI; PÂMELA CAROLINA CRUZ EBBING; CLARICE SILVIA TAEMI ORIGASSA; TATIANE MOHOVIC; NIELS OLSEN SARAIVA CÂMARA; MARCELO DE MEDEIROS PINHEIRO. Clinical characteristics and frequency of TLR4 polymorphisms in Brazilian patients with ankylosing spondylitis. REVISTA BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA, v. 56, n. 5, p. 432-440, Out. 2016.

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