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Novos alvos terapêuticos no câncer de pulmão associado a mutações no oncogênese K-Ras

Processo: 10/52685-9
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Vigência: 01 de outubro de 2011 - 30 de setembro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Daniela Sanchez Basseres
Beneficiário:Daniela Sanchez Basseres
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):16/11639-0 - Identificação de RNAs não codificadores longos regulados pelo oncogene KRAS em câncer de pâncreas, BP.DD
16/10404-0 - Investigação da quinase IKKbeta como um alvo terapêutico anti-metastático em câncer de pulmão associado a ativação do oncogene KRAS, BP.MS
14/25834-4 - Análise funcional de genes diferencialmente expressos em tumores pulmonares induzidos pela forma oncogênica da K-Ras na presença e ausência da subunidade p65 do fator de transcrição NF-kB, BP.IC
+ mais bolsas vinculadas 13/16380-7 - Análise de genes diferencialmente expressos em tumores pulmonares induzidos pela forma oncogênica da K-Ras na presença e ausência da subunidade p65 do fator de transcrição NF-kappaB, BP.IC
12/13774-1 - O papel da quinase IKKbeta na angiogênese induzida pelo oncogene K-Ras, BP.PD
13/00818-3 - Produção e avaliação de células pulmonares H358 com inibição da expressão da quinase IKK² por Interferência de RNA, BP.IC
12/16487-3 - Novos alvos terapêuticos no câncer de pulmão associado a mutações no oncogene K-Ras, BP.TT - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Neoplasias pulmonares  Alvo terapêutico  Transformação celular neoplásica 

Resumo

As alterações genéticas mais frequentes em tumores de pulmão são mutações pontuais que ativam o oncogene K-Ras. Apesar destas mutações estarem causalmente ligadas à oncogênese, diferentes abordagens para inibir as proteinas Ras diretamente fracassaram na clínica. Portanto, para que melhores alvos terapêuticos para o câncer de pulmão se tornem disponíveis, será necessário identificar as vias sinalizadoras ativadas pela proteína K-Ras, que são críticas para a oncogênese. Uma destas vias culmina com a ativação do fator de transcrição NF-KB. Todavia, existe uma lacuna fundamental no nosso conhecimento sobre (1) como a ativação do NF-KB contribui para a transformação maligna pela K-Ras e (2) como a K-Ras ativa o NF-KB no pulmão. A falta deste conhecimento impossibilita a identificação de alvos terapêuticos potenciais nesta via, impedindo avanços no desenvolvimento de novas terapias para pacientes com câncer de pulmão. O objetivo deste projeto é identificar novos alvos terapêuticos relacionados ao NF-KB na oncogênese pulmonar induzida pela K-Ras. A hipótese deste projeto é que (1) o NF-KB, através de sua subunidade p65, regula a expressão de alvos terapêuticos potenciais no pulmão e (2) a ativação do NF-KB pela K-Ras envolve um alvo terapêutico promissor: a quinase IKKJ3. Esta hipótese foi formulada com base em estudos anteriores mostrando que a perda da subunidade p65 em um modelo animal reduz a formação de tumores pulmonates induzidos pela K-Ras e ainda, estudos mostrando que a quinase IKKJ3 não só ativa o NF-KB, mas funciona como um oncogene importante em tumores com alta atividade de Ras. A justificativa que rege o programa de pesquisa aqui proposto é que espera-se que ele contribuirá para um melhor entendimento dos mecanismos moleculares acionados pela K-Ras no câncer de pulmão, enquanto que, ao mesmo tempo, espera-se que este projeto permita validar uma nova estratégia terapêutica. (AU)

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CARNEIRO-LOBO, TATIANA CORREA; SCALABRINI, LUIZA COIMBRA; MAGALHAES, LEILA DA SILVA; CARDEAL, LAURA B.; RODRIGUES, FELIPE SILVA; DOS SANTOS, EDMILSON OZORIO; BALDWIN, ALBERT S.; LEVANTINI, ELENA; GIORDANO, RICARDO J.; BASSERES, DANIELA SANCHEZ. IKK beta targeting reduces KRAS-induced lung cancer angiogenesis in vitro and in vivo: A potential anti-angiogenic therapeutic target. LUNG CANCER, v. 130, p. 169-178, APR 2019. Citações Web of Science: 0.
VALENZUELA-OSES, JOHANNA K.; GARCIA, MONICA C.; FEITOSA, VALKER A.; PACHIONI-VASCONCELOS, JULIANA A.; GOMES-FILHO, SANDRO M.; LOURENCO, FELIPE R.; CERIZE, NATALIA N. P.; BASSERES, DANIELA S.; RANGEL-YAGUI, CARLOTA O. Development and characterization of miltefosine-loaded polymeric micelles for cancer treatment. Materials Science & Engineering C-Materials for Biological Applications, v. 81, p. 327-333, DEC 1 2017. Citações Web of Science: 7.
CHEVALIER, MERARI T.; GARCIA, MONICA C.; GONZALEZ, DANIELA; GOMES-FILHO, SANDRO M.; BASSERES, DANIELA S.; FARINA, HERNAN; ALVAREZA, VERA A. Preparation, characterization and in vitro evaluation of epsilon-polylysine-loaded polymer blend microparticles for potential pancreatic cancer therapy. Journal of Microencapsulation, v. 34, n. 6, p. 582-591, 2017. Citações Web of Science: 2.
DOS SANTOS, EDMILSON OZORIO; CARNEIRO-LOBO, TATIANA CORREA; AOKI, MATEUS NOBREGA; LEVANTINI, ELENA; BASSERES, DANIELA SANCHEZ. Aurora kinase targeting in lung cancer reduces KRAS-induced transformation. Molecular Cancer, v. 15, FEB 3 2016. Citações Web of Science: 11.

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