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Efeitos do bay 41-2272, agonista de guanilato ciclase soluvel, sobre o sistema imunologico

Resumo

O estudo mais amplo sobre mecanismos moleculares, novas alternativas farmacológicas para o tratamento e controle das infecções devem ser considerados na investigação de imunodeficiências primárias como a Doença Granulomatosa Crônica (DGC). Sabemos que nesse contexto, os pacientes com DGC melhoram seu quadro clínico após tratamento com IFN-γ. Contudo, o mecanismo de ação inicialmente atribuído à regulação positiva da NADPH oxidase e iNOS não se confirmou. Portanto, a maquinaria de transdução de sinais e mecanismos moleculares envolvidos permanecem obscuros. Estudos recentes mostram que o cGMP aparece como uma molécula mensageira chave em inúmeros processos celulares envolvidos na resposta imunológica, como na diferenciação, quimiotaxia, proliferação e liberação de mediadores imunológicos (Kobialka & Gorczyca, 2001). Além disso, suas vias de transdução de sinais culminam na ativação de fatores de transcrição importantes para a expressão gênica de componentes do sistema NADPH oxidase (Samten et al., 2005). Com base nessas observações, investigaremos se cGMP modula este processo, usando o fármaco BAY 41-2272 (5-cyclopropyl-2-[1 -(2-fluoro-benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-yl]pyrimidin-4ylamine), ativador da enzima guanilato ciclase solúvel (GCs), com conseqüente elevação dos níveis de cGMP (Stasch et al, 2001; Stasch et al, 2002). Propomos investigar os efeitos do BAY 41-2272 sobre a linhagem pró-monocítica THP-1 e monócitos do sangue periférico de voluntários sadios, estendendo para pacientes com DGC. Para isso, propomos a realização de tratamentos farmacológicos dos leucócitos in vitro com BAY 41-2272 e posterior análise das proteínas sinalizadoras e fatores de transcrição envolvidos com o desenvolvimento, diferenciação e ativação celular. (AU)