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A modulação da AMPK hipotalâmica e da homeostase energética por LPS: a participação de toll like receptor-4 (TLR-4)

Processo: 11/17656-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de janeiro de 2012 - 31 de dezembro de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Marcio Alberto Torsoni
Beneficiário:Marcio Alberto Torsoni
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Aplicadas (FCA). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Limeira , SP, Brasil
Assunto(s):Hipotálamo  Obesidade  Citocinas  Homeostase 

Resumo

Na sociedade moderna a prevalência elevada de doenças associadas a obesidade tem motivado a realização de estudos que procuram conhecer a origem molecular e comportamental destas patologias. Dentre os fatores que são associados ao desenvolvimento da obesidade, com certeza os fatores comportamentais e nutricionais são os que têm contribuído de maneira mais significativa para os índices alcançados hoje. No entanto, a carga genética e as características moleculares herdadas de nossos ancestrais, associadas ao fator comportamental, resultam em uma combinação ainda mais prejudicial para o indivíduo. Do ponto de vista fisiológico mecanismos redundantes participam do controle da ingestão calórica e do gasto energético. Dentre estes mecanismos podemos citar as estruturas hipotalâmicas e os neuropeptídeos responsáveis pela recepção dos sinais oriundos da periferia, além dos hormônios produzidos por diferentes tecidos periféricos, tais como a insulina, a leptina, a colecistoquina, adiponectina e a grelina. Mais recentemente, também foram incluídos os nutrientes absorvidos a partir da dieta e aqueles produzidos pelo tecido adiposo e fígado, principalmente.No hipotálamo a ação dos componentes citados acima é integrada e são gerados sinais direcionados a outras regiões hipotalâmicas e, posteriormente, aos tecidos periféricos. Para que isso ocorra, os neurônios hipotalâmicos necessitam de proteínas capazes de receber estes sinais e de promover mudanças no metabolismo celular. As proteínas AMPK, ACC e mTOR são encontradas nesta região do sistema nervoso central (SNC) e são moduladas pelos diferentes fatores citados acima. Atualmente, os processos inflamatórios crônicos têm recebido grande atenção nos estudos que procuram compreender a obesidade e a diabetes. Os processos inflamatórios promovem alterações bioquímicas que levam a uma resposta fisiológica subnormal a ação de hormônios em diferentes tecidos. Citocinas pró-inflamatórias, tais como TNFa, IL1b e IL6 são protagonistas destes mecanismos por ativarem serina-quinases (JNK e IKK) que fosforilam em serina as proteínas da via de sinalização da insulina e leptina causando a redução do sinal hormonal. A expressão destas citocinas pode ser estimulada pelo consumo de dietas ricas em gorduras saturadas ou pela presença de patógenos que ativam a resposta inflamatória através de receptores do tipo Toll Like Receptor (TLR). A redução do apetite e o aumento da temperatura são sinais clássicos de processos inflamatórios e/ou infecciosos e contam com a participação importante do hipotálamo. Dentre os inúmeros estudos que procuram compreender o intricado mecanismo central de controle da fome e modulação da homeostase energética, muitos investigam o envolvimento das proteínas AMPK/ACC e mTOR no hipotálamo. Neste sentido, a modulação destas proteínas hipotalâmicas a partir da ativação de TLR no hipotálamo pode ser um importante mecanismo desencadeador dos efeitos negativos dos processos inflamatórios crônicos.Esta questão também poderia ser abordada avaliando os efeitos secundários sobre o metabolismo periférico, tais como a produção de glicose pelo fígado e a sensibilidade a insulina. Assim, o interesse do presente projeto é o de caracterizar, inicialmente, os efeitos da ativação de TLR sobre a modulação da via AMPK/ACC e mTOR no hipotálamo e, posteriormente, avaliar os efeitos sobre a homeostase energética . (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MELO, ARINE M.; BENATTI, RAFAELA O.; IGNACIO-SOUZA, LETICIA M.; OKINO, CAROLINE; TORSONI, ADRIANA S.; MILANSKI, MARCIANE; VELLOSO, LICIO A.; TORSONI, MARCIO ALBERTO. Hypothalamic endoplasmic reticulum stress and insulin resistance in offspring of mice dams fed high-fat diet during pregnancy and lactation. METABOLISM-CLINICAL AND EXPERIMENTAL, v. 63, n. 5, p. 682-692, MAY 2014. Citações Web of Science: 31.
SANTOS, G. A.; MOURA, R. F.; VITORINO, D. C.; ROMAN, E. A. F. R.; TORSONI, A. S.; VELLOSO, L. A.; TORSONI, M. A. Hypothalamic AMPK activation blocks lipopolysaccharide inhibition of glucose production in mice liver. Molecular and Cellular Endocrinology, v. 381, n. 1-2, p. 88-96, DEC 5 2013. Citações Web of Science: 10.

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