IGFBP7 participa da interação recíproca da leucemia linfíode aguda com células de estroma da medula óssea e na resistência da leucemia a asparaginase

• Processo: 11/19351-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2011
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2012
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: José Andrés Yunes
• Beneficiário: José Andrés Yunes
• Instituição Sede: Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: Campinas
• Assunto(s): Oncologia Asparaginase Resistência à insulina Insulina Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras Células estromais Proteínas de ligação a fator de crescimento semelhante a insulina Publicações de divulgação científica Artigo científico
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: asparaginase | estroma da medula óssea | Igfbp | Insulina | Leucemia linfoide aguda | Resistência | oncologia

Resumo

A interação da leucemia linfoide aguda (LLA) com células do estroma da medula óssea (BMSCs) induz aumento de resistência à quimioterapia. Neste trabalho investigou-se a modulação de uma série de genes de resistência/sensibilidade à asparaginase em células de LLA B-precursoras em co-cultura com BMSCs. A cocultura de células de LLA com estroma resultou em aumento de expressão IGFBP7. Ensaios com linhagens de ALL e estroma knockdown para IGFBP7, ou a adição de rIGFBP7 ao meio de cultura, demonstrou que o IGFBP7 regulada positivamente a sobrevivência/proliferação da ALL e das células do estroma, e aumenta significativamente a resistência in vitro da ALL À ação da asparaginase. O efeito da IGFBP7 ocorre de forma dependente de insulina e da presença de células do estromais. As células de LLA contribuem substancialmente para os níveis extracelulares IGFBP7 no meio de cocultura condicionado. O plasma da medula óssea de crianças com LLA tinham níveis mais elevados de IGFBP7 que os controles. O tratamento de BMSCs com IGFBP7, em conjunto com insulina ou IGF1/2, leva a aumento de expressão do gene da asparagina sintetase e secreção asparagina, sendo esta um dos mecanismos dependente do estroma pelo qual o IGFBP7 protege as células de LLA contra a asparaginase no sistema co-cultura. Os casos de LLA com maior expressão de IGFBP7 (mRNA) mostraram-se associados a menor Sobrevida Livre de Leucemia (P = 0,003, Regressão de Cox) em pacientes (n=147) tratados com poliquimioterapia, indicando ação possível do IGFBP7 na resistência a outras drogas além da asparaginase. (AU)