Aplicação de bioisosterismo no planejamento de agentes antichagásicos: integração entre estratégias computacionais e experimentais

• Processo: 11/11499-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2012
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2014
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Gustavo Henrique Goulart Trossini
• Beneficiário: Gustavo Henrique Goulart Trossini
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Adriano Defini Andricopulo ; Elizabeth Igne Ferreira ; Mauro Aquiles La Scalea
• Assunto(s): Química farmacêutica Planejamento de fármacos Síntese de fármacos Quimioterápicos Inibidores enzimáticos Doença de Chagas Tripanossomicidas Chalconas Cruzaína
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: antichagásicos | chalconas e hidrazonas | Cruzaína | inibidores enzimáticos | Planejamento de Fármacos | Síntese Orgânica | Química Farmacêutica

Resumo

As doenças endêmicas tropicais são conseqüências marcantes do subdesenvolvimento que atinge regiões geográficas importantes do planeta, causando prejuízos em três componentes vitais: saúde física, mental e social. Os fármacos utilizados no tratamento dos indivíduos infectados são, na maioria, limitados e o quadro é agravado pela emergência de cepas resistentes. A falta de tratamentos eficazes estimula a seleção de alvos moleculares e o planejamento de novos agentes quimioterápicos candidatos a fármacos. A doença de Chagas é uma endemia tropical, enquadrada dentre as doenças extremamente negligenciadas, que se apresenta como um dos problemas médico-sanitários mais importantes na América Latina é a doença de Chagas, que atinge entre 18-20 milhões de indivíduos causando 21 mil mortes ao ano. Em 2009, celebram-se 100 anos da descoberta da doença de Chagas, efetuada pelo médico sanitarista brasileiro Dr. Carlos J. R. Chagas. Apesar do marco histórico que esta descoberta representa para a Ciência brasileira, a doença completará seu primeiro centenário sem qualquer tratamento eficaz, especialmente contra a forma crônica da doença. Este panorama mostra a urgência por ações integradas visando à descoberta de agentes quimioterápicos candidatos a novos fármacos antichagásicos. A enzima cruzaína de Trypanosoma cruzi, uma cisteíno-protease envolvida em estágios de desenvolvimento e diferenciação do parasita, foi selecionada como alvo molecular em nossos estudos. As importantes funções nos vários estágios do ciclo biológico do parasita fazem da cruzaína excelente alvo macromolecular para o desenvolvimento de inibidores enzimáticos com elevado potencial de desenvolvimento clínico. Diversas classes químicas vêm sendo estudadas como alternativas quimioterápicas para a doença de chagas e, também, como inibidores de cruzaína. Entre essas classes podemos destacar as semicarbazonas e as chalconas. Dois derivados nitro-heterocíclicos de semicarbazona o nitrofural e o hidroximetilnitrofural apresentam atividade contra o T. cruzi, atuando tanto por inibição da tripanotiona redutase quanto pela inibição da cruzaína. Compostos contendo chalconas em sua estrutura também apresentaram potente inibição da cruzaína. Ambas as classes químicas, chalconas e semicarbazonas são interessantes para a Química Farmacêutica e Medicinal visto sua versatilidade química. Tendo em vista o processo de bioisosterismo, um dos mais profícuos na introdução de fármacos na terapêutica, o presente projeto objetiva o planejamento computacional, síntese, avaliação eletroquímica e avaliação de cinética bioquímica na inibição da cruzaína e ensaios biológicos in vitro de bioisósteros de semicarbazoas e chalconas. Neste projeto, planeja-se o desenvolvimento de nova geração de inibidores da cruzaína do T. cruzi em um paradigma de Química Medicinal, que envolve a integração de métodos computacionais e experimentais, contemplando planejamento, avaliação biológica e estudos de modelagem molecular visando ao desenvolvimento científico e tecnológico do grupo de trabalho, além da busca racional de um novo candidato a antichagásico. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SILVA, FREDSON TORRES; TROSSINI, GUSTAVO H. G.. The Survey of the Use of QSAR Methods to Determine Intestinal Absorption and Oral Bioavailability During Drug Design. Medicinal Chemistry, v. 10, n. 5, p. 441-448, 2014. (11/11499-0)

BLAU, LORENA; MENEGON, RENATO FARINA; TROSSINI, GUSTAVO H. G.; DUTRA MOLINO, JOAO VITOR; VITAL, DRIELLI GOMES; BARRETTO CICARELLI, REGINA MARIA; PASSERINI, GABRIELA DUO; BOSQUESI, PRISCILA LONGHIN; CHIN, CHUNG MAN. Design, synthesis and biological evaluation of new aryl thiosemicarbazone as antichagasic candidates. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 67, p. 142-151, SEP 2013. (11/11499-0)

TROSSINI, GUSTAVO H. G.; MALTAROLLO, VINICIUS G.; SCHMIDT, THOMAS J.. Hologram QSAR Studies of Antiprotozoal Activities of Sesquiterpene Lactones. Molecules, v. 19, n. 7, p. 10546-10562, JUL 2014. (11/11499-0, 13/50677-7)

VITAL, DRIELLI GOMES; ARRIBAS, MARCO; GOULART TROSSINI, GUSTAVO HENRIQUE. Molecular Modeling and Docking Application to Evaluate Cruzain Inhibitory Activity by Chalcones and Hydrazides. LETTERS IN DRUG DESIGN & DISCOVERY, v. 11, n. 3, p. 249-255, MAR 2014. (11/11499-0)

ALI, BAKHAT; ZUKERMAN-SCHPECTOR, JULIO; FERREIRA, FERNANDO P.; SHAMIM, ANWAR; PIMENTA, DANIEL C.; STEFANI, HELICI A.. Lewis-acid catalyzed N-acyliminium ion cyclodimerization: synthesis of symmetrical 1,4-dioxanes. Tetrahedron Letters, v. 56, n. 9, p. 1153-1158, FEB 25 2015. (12/00424-2, 12/17954-4, 11/11499-0)

BRITO, CHARLES DE LIMA; GOULART TROSSINI, GUSTAVO HENRIQUE; FERREIRA, ELIZABETH IGNE; LA-SCALEA, MAURO AQUILES. Nitrofurazone and its nitroheterocyclic analogues: a study of the electrochemical behavior in aqueous medium. Journal of the Brazilian Chemical Society, v. 24, n. 12, p. 1964+, DEC 2013. (11/11499-0)

SILVA, FREDSON T.; FRANCO, CAIO H.; FAVARO, DENIZE C.; FREITAS-JUNIOR, LUCIO H.; MORAES, CAROLINA B.; FERREIRA, ELIZABETH I.. Design, synthesis and antitrypanosomal activity of some nitrofurazone 1,2,4-triazolic bioisosteric analogues. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 121, p. 553-560, OCT 4 2016. (11/17357-3, 11/11499-0, 12/21865-7)

SOUZA, FREDERICO B.; SHAMIM, ANWAR; ARGOMEDO, LUIZ M. Z.; PIMENTA, DANIEL C.; STEFANI, HELIO A.. Synthesis of enyne and aryl vinyl sulfoxides: functionalization via Pummerer rearrangement. MOLECULAR DIVERSITY, v. 19, n. 4, p. 773-785, NOV 2015. (13/20553-4, 12/00424-2, 11/11499-0)

BUENO, RENATA V.; BRAGA, RODOLPHO C.; SEGRETTI, NATANAEL D.; FERREIRA, ELIZABETH I.; TROSSINI, GUSTAVO H. G.; ANDRADE, CAROLINA H.. New Tuberculostatic Agents Targeting Nucleic Acid Biosynthesis: Drug Design using QSAR Approaches. CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN, v. 20, n. 27, p. 4474-4485, 2014. (11/11499-0)