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Aplicação de bioisosterismo no planejamento de agentes antichagásicos: integração entre estratégias computacionais e experimentais

Resumo

As doenças endêmicas tropicais são conseqüências marcantes do subdesenvolvimento que atinge regiões geográficas importantes do planeta, causando prejuízos em três componentes vitais: saúde física, mental e social. Os fármacos utilizados no tratamento dos indivíduos infectados são, na maioria, limitados e o quadro é agravado pela emergência de cepas resistentes. A falta de tratamentos eficazes estimula a seleção de alvos moleculares e o planejamento de novos agentes quimioterápicos candidatos a fármacos. A doença de Chagas é uma endemia tropical, enquadrada dentre as doenças extremamente negligenciadas, que se apresenta como um dos problemas médico-sanitários mais importantes na América Latina é a doença de Chagas, que atinge entre 18-20 milhões de indivíduos causando 21 mil mortes ao ano. Em 2009, celebram-se 100 anos da descoberta da doença de Chagas, efetuada pelo médico sanitarista brasileiro Dr. Carlos J. R. Chagas. Apesar do marco histórico que esta descoberta representa para a Ciência brasileira, a doença completará seu primeiro centenário sem qualquer tratamento eficaz, especialmente contra a forma crônica da doença. Este panorama mostra a urgência por ações integradas visando à descoberta de agentes quimioterápicos candidatos a novos fármacos antichagásicos. A enzima cruzaína de Trypanosoma cruzi, uma cisteíno-protease envolvida em estágios de desenvolvimento e diferenciação do parasita, foi selecionada como alvo molecular em nossos estudos. As importantes funções nos vários estágios do ciclo biológico do parasita fazem da cruzaína excelente alvo macromolecular para o desenvolvimento de inibidores enzimáticos com elevado potencial de desenvolvimento clínico. Diversas classes químicas vêm sendo estudadas como alternativas quimioterápicas para a doença de chagas e, também, como inibidores de cruzaína. Entre essas classes podemos destacar as semicarbazonas e as chalconas. Dois derivados nitro-heterocíclicos de semicarbazona o nitrofural e o hidroximetilnitrofural apresentam atividade contra o T. cruzi, atuando tanto por inibição da tripanotiona redutase quanto pela inibição da cruzaína. Compostos contendo chalconas em sua estrutura também apresentaram potente inibição da cruzaína. Ambas as classes químicas, chalconas e semicarbazonas são interessantes para a Química Farmacêutica e Medicinal visto sua versatilidade química. Tendo em vista o processo de bioisosterismo, um dos mais profícuos na introdução de fármacos na terapêutica, o presente projeto objetiva o planejamento computacional, síntese, avaliação eletroquímica e avaliação de cinética bioquímica na inibição da cruzaína e ensaios biológicos in vitro de bioisósteros de semicarbazoas e chalconas. Neste projeto, planeja-se o desenvolvimento de nova geração de inibidores da cruzaína do T. cruzi em um paradigma de Química Medicinal, que envolve a integração de métodos computacionais e experimentais, contemplando planejamento, avaliação biológica e estudos de modelagem molecular visando ao desenvolvimento científico e tecnológico do grupo de trabalho, além da busca racional de um novo candidato a antichagásico. (AU)

Publicações científicas (9)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
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