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Aplicação de bioisosterismo no planejamento de agentes antichagásicos: integração entre estratégias computacionais e experimentais

Processo: 11/11499-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de fevereiro de 2012 - 31 de março de 2014
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Gustavo Henrique Goulart Trossini
Beneficiário:Gustavo Henrique Goulart Trossini
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Adriano Defini Andricopulo ; Elizabeth Igne Ferreira ; Mauro Aquiles La Scalea
Assunto(s):Química farmacêutica  Planejamento de fármacos  Síntese de fármacos  Quimioterápicos  Inibidores enzimáticos  Doença de Chagas  Tripanossomicidas  Chalconas  Cruzaína 

Resumo

As doenças endêmicas tropicais são conseqüências marcantes do subdesenvolvimento que atinge regiões geográficas importantes do planeta, causando prejuízos em três componentes vitais: saúde física, mental e social. Os fármacos utilizados no tratamento dos indivíduos infectados são, na maioria, limitados e o quadro é agravado pela emergência de cepas resistentes. A falta de tratamentos eficazes estimula a seleção de alvos moleculares e o planejamento de novos agentes quimioterápicos candidatos a fármacos. A doença de Chagas é uma endemia tropical, enquadrada dentre as doenças extremamente negligenciadas, que se apresenta como um dos problemas médico-sanitários mais importantes na América Latina é a doença de Chagas, que atinge entre 18-20 milhões de indivíduos causando 21 mil mortes ao ano. Em 2009, celebram-se 100 anos da descoberta da doença de Chagas, efetuada pelo médico sanitarista brasileiro Dr. Carlos J. R. Chagas. Apesar do marco histórico que esta descoberta representa para a Ciência brasileira, a doença completará seu primeiro centenário sem qualquer tratamento eficaz, especialmente contra a forma crônica da doença. Este panorama mostra a urgência por ações integradas visando à descoberta de agentes quimioterápicos candidatos a novos fármacos antichagásicos. A enzima cruzaína de Trypanosoma cruzi, uma cisteíno-protease envolvida em estágios de desenvolvimento e diferenciação do parasita, foi selecionada como alvo molecular em nossos estudos. As importantes funções nos vários estágios do ciclo biológico do parasita fazem da cruzaína excelente alvo macromolecular para o desenvolvimento de inibidores enzimáticos com elevado potencial de desenvolvimento clínico. Diversas classes químicas vêm sendo estudadas como alternativas quimioterápicas para a doença de chagas e, também, como inibidores de cruzaína. Entre essas classes podemos destacar as semicarbazonas e as chalconas. Dois derivados nitro-heterocíclicos de semicarbazona o nitrofural e o hidroximetilnitrofural apresentam atividade contra o T. cruzi, atuando tanto por inibição da tripanotiona redutase quanto pela inibição da cruzaína. Compostos contendo chalconas em sua estrutura também apresentaram potente inibição da cruzaína. Ambas as classes químicas, chalconas e semicarbazonas são interessantes para a Química Farmacêutica e Medicinal visto sua versatilidade química. Tendo em vista o processo de bioisosterismo, um dos mais profícuos na introdução de fármacos na terapêutica, o presente projeto objetiva o planejamento computacional, síntese, avaliação eletroquímica e avaliação de cinética bioquímica na inibição da cruzaína e ensaios biológicos in vitro de bioisósteros de semicarbazoas e chalconas. Neste projeto, planeja-se o desenvolvimento de nova geração de inibidores da cruzaína do T. cruzi em um paradigma de Química Medicinal, que envolve a integração de métodos computacionais e experimentais, contemplando planejamento, avaliação biológica e estudos de modelagem molecular visando ao desenvolvimento científico e tecnológico do grupo de trabalho, além da busca racional de um novo candidato a antichagásico. (AU)

Publicações científicas (9)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SILVA, FREDSON T.; FRANCO, CAIO H.; FAVARO, DENIZE C.; FREITAS-JUNIOR, LUCIO H.; MORAES, CAROLINA B.; FERREIRA, ELIZABETH I. Design, synthesis and antitrypanosomal activity of some nitrofurazone 1,2,4-triazolic bioisosteric analogues. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 121, p. 553-560, OCT 4 2016. Citações Web of Science: 13.
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ALI, BAKHAT; ZUKERMAN-SCHPECTOR, JULIO; FERREIRA, FERNANDO P.; SHAMIM, ANWAR; PIMENTA, DANIEL C.; STEFANI, HELICI A. Lewis-acid catalyzed N-acyliminium ion cyclodimerization: synthesis of symmetrical 1,4-dioxanes. Tetrahedron Letters, v. 56, n. 9, p. 1153-1158, FEB 25 2015. Citações Web of Science: 4.
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BRITO, CHARLES DE LIMA; GOULART TROSSINI, GUSTAVO HENRIQUE; FERREIRA, ELIZABETH IGNE; LA-SCALEA, MAURO AQUILES. Nitrofurazone and its Nitroheterocyclic Analogues: a Study of the Electrochemical Behavior in Aqueous Medium. Journal of the Brazilian Chemical Society, v. 24, n. 12, p. 1964+, DEC 2013. Citações Web of Science: 5.
BLAU, LORENA; MENEGON, RENATO FARINA; TROSSINI, GUSTAVO H. G.; DUTRA MOLINO, JOAO VITOR; VITAL, DRIELLI GOMES; BARRETTO CICARELLI, REGINA MARIA; PASSERINI, GABRIELA DUO; BOSQUESI, PRISCILA LONGHIN; CHIN, CHUNG MAN. Design, synthesis and biological evaluation of new aryl thiosemicarbazone as antichagasic candidates. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 67, p. 142-151, SEP 2013. Citações Web of Science: 21.

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